衛生：異物の体内動態と代謝③（18問）

正解は①でした！

【解説】

フェナセチンのO-脱アルキル化によってアセトアミノフェンを生じる。

コデインもP450によってO-脱アルキル化を受け、モルヒネを生じる。メタンフェタミンはN-脱アルキル化を受けアンフェタミンを生じる。

これらのP450によるアルキル化においてアルキル基と同じ炭素数のアルデヒドを生じる。

正解は③でした！

【解説】

アルキル基はベンゼン環に対して電子供与性を示すので水酸化反応はo位、p位に起こりやすい。

シトクロムP450は大きいため立体障害の少ないp位に起こりやすいと考えることができる。

正解は②でした！

【解説】

FMOはヘム鉄を含有していない一原子酸素添加酵素であり、NADPHと分子状酸素を用いてNやS原子を含む化合物の酸化を行う。

このFMOはミクロソーム画分に存在し、第一級や第二級アミンのN水酸化は主にP450分子種によって行われる。

正解は①でした！

【解説】

メトヘモグロビンは赤血球内のヘモグロビンの中の二価の鉄イオンが三価の鉄イオンになったものである。

メトヘモグロビンは酸素結合・運搬能力が失い、血液中のメトヘモグロビンが1-2%以上に増加した状態をメトヘモグロビン血症という。

正解は③でした！

【解説】

日本人はエタノールをアセトアルデヒドに代謝するADH1Bの代謝活性は高いがアセトアルデヒドを代謝するアルデヒド脱水素酵素(ALDH2)の活性が低い人が多く(約40%)白人などと比較してお酒が弱い人が多い。

正解は③でした！

【解説】

エタノールは、小胞体(ミクロソーム)のCYP2E1によってアセトアルデヒドに酸化される。

一般にエタノールからアセトアルデヒドへの代謝ではCYP2E1よりもADH1Bの寄与が大きい。

またCYP2E1の代謝にはビタミンB₁を大量に消費するためアルコール依存症患者ではチアミン欠乏症のウェルニッケ脳症を起こす可能性がある。

正解は③でした！

【解説】

グルクロン酸抱合では主にフェノール性水酸基、アミノ基、カルボキシ基、チオール基をもつものが、UDP-α-D-グルクロン酸とUDPグルクロノシルトランスフェラーゼによって基質とすべてβ結合してβ-グルクロニドとなる。

正解は③でした！

【解説】

生体成分であるステロイドホルモン、ビリルビン、チロキシンなどの内因性物質もグルクロン酸抱合を受ける。

抱合体は主に胆汁中に排泄されるが、腸内細菌のβ-グルクロニダーゼによって加水分解され、アグリコン(非糖部)が再吸収されることがある。

新生児はグルクロン酸抱合活性が低いため新生児黄疸になることがある。

正解は②でした！

【解説】

活性硫酸(PAPS)は無機硫酸と2ATPから酵素的な反応で合成される。

硫酸抱合においてフェノール性水酸基、アルコール性水酸基、アミノ基などが活性硫酸(PAPS)のS原子を求核攻撃して硫酸抱合体となる。

正解は①でした！

【解説】

イソニアジドのN-アセチル化には遺伝子多型が存在し、このアセチル化能が低いSA(Slow Acetylator)の日本人の割合は約10％である。(白人はSAが約50-60%)

このアセチル化を行う酵素はNAT(アセチルトランスフェラーゼ)と呼ばれ、NAT1とNAT2が存在する。

NAT1はp-アミノ安息香酸のN-アセチル化に関与し、NAT2はイソニアジドのN-アセチル化やがん原性芳香族アミン類のN-アセチル化、ヒドロキシルアミンのo-アセチル化に関与する。

正解は②でした！

【解説】

親電子性物質であるエポキシド、ハロゲン化合物、ニトロ基などをもつものが、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)によって、グルタチオン抱合を受ける。

電子密度の低い部分にシステインのSH基が求核攻撃によって結合する。

正解は①でした！

【解説】

メチル抱合は水酸基やアミノ基がカテコール0-メチルトランスフェラーゼ(COMT)などの酵素によって触媒されるが、いずれの酵素もS-アデノシルメチオニンを補酵素としている。

一般にメチル抱合を受けた代謝物は水溶性が低下する。

正解は①でした！

【解説】

①誤。腸内環境は嫌気なため主反応は還元と加水分解である。

②正。

③正。胆汁として排泄されたグルクロニドなどの抱合体は、腸内細菌によって脱抱合され再び腸管から吸収されることがある。これを腸肝循環という。

正解は②でした！

【解説】

アセトアミノフェンは主にグルクロン酸抱合や硫酸抱合を受ける。

イソニアジドは主にアセチル化を受け、その抱合酵素のNAT2には遺伝子多型が存在するため薬効に差が出る可能性があるので注意が必要である。

正解は②でした！

【解説】

CYP2E1はMEOSともいわれエタノールを代謝するCYP分子種として知られている。

飲酒を続けていると、この代謝酵素が誘導されお酒に強くなるといわれている。

正解は②でした！

【解説】

エタノールは約80％が細胞質にあるアルコールデヒドロゲナーゼ(ADH1B)によりアセトアルデヒドに代謝される。

このアセトアルデヒドはミトコンドリアでアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH2)により酢酸に代謝される。

CYP2E1は特に大量の飲酒時にエタノールの代謝で誘導されるため、寄与は小さい。

正解は①でした！

【解説】

サイカシンはβグルコシダーゼで加水分解され、メチルカチオンを生成することで発がん性を示す。

2-ナフチルアミンはニトレニウムイオンを生成することで発がん性を示し、アフラトキシンはエポキシドが発がん性を示す。

正解は③でした！

【解説】

馬尿酸は、安息香酸のグリシン抱合体である。

トルエンやベンジルアルコールは安息香酸に代謝され、グリシン抱合を受けることで馬尿酸を生じる。

アニリンやニトロベンゼン、フェノールなどからは安息香酸を生じないため馬尿酸濃度は上昇しない。