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ザーコリ(クリゾチニブ)の作用機序と副作用【ROS1陽性の肺がん】

2018/04/23

   

(2018年4月追記)

厚労省は2017年5月18日、「ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」を効能・効果とするザーコリカプセル200mg、同250mg(一般名:クリゾチニブ)の効能効果追加を承認したと発表がありました!

 

ザーコリは既に「ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」に適応を有していましたが、今回ROS1融合遺伝子陽性も追加されました!

 

本日は肺がんとザーコリの作用機序についてご紹介いたします☆

 

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非小細胞肺がんと治療について

肺がんは性質や薬の効き方によって“小細胞肺がん”と“非小細胞肺がん”に分類されています。

早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合(StageⅣ)や再発してしまった場合、化学療法(抗がん剤や分子標的薬)の治療が中心となります。

 

非小細胞肺がん初回化学療法(一次化学療法)は、がんの遺伝子状況によって以下の優先順位で使用する薬剤が細かく使い分けられています。

 

 

 

  • ROS1融合遺伝子陽性の場合:ザーコリ(一般名:クリゾチニブ)

 

 

 

  • 上記遺伝子等がすべて陰性の場合:アバスチンなどの分子標的薬と、シスプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペメトレキセドなどの抗がん剤を組み合わせて使用

 

上記のうち、最も頻度が高いのがEGFR遺伝子変異陽性で、約半数を占めています。

 

一方、ROS1融合遺伝子の陽性率は1%と言わており、患者さんは非常に限られています。

それではここから、ザーコリが関与するROS1融合遺伝子についてご紹介します。

 

ROS1融合遺伝子陽性の肺がん

がん細胞が増殖するメカニズムは様々な仕組みが存在していますが、がん細胞は増殖因子の結合する受容体を持っています。

受容体を構成する遺伝子の1つに「ROS1遺伝子」が知られていますが、正常なROS1遺伝子を持つ受容体では、増殖因子が結合することで、その刺激が細胞内を伝達(シグナル伝達)し、核内に刺激が届けられます。

 

核内まで刺激が伝達すると、増殖・活性化が促進され、がん細胞の増殖に繋がります。

ただし、増殖因子が存在しない場合、刺激が核に伝達しないため、がん細胞は増殖しません。

 

しかし、非小細胞肺がんの約1%の患者さんでは、ROS1遺伝子と別の遺伝子が入れ替わって融合してしまうことが知られています。

融合してしまった遺伝子のことを「ROS1融合遺伝子」と呼んでおり、これを元に「ROS1融合タンパク」が合成されます。

 

ROS1融合タンパクは、増殖因子が存在しないにも関わらず、恒常的にシグナル伝達が核へと伝達されています。

そのため、常にがん細胞は増殖が活性化されている状態です。

 

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ザーコリ(一般名:クリゾチニブ)の作用機序

ザーコリはROS1融合遺伝子から合成されたROS1融合タンパクを特異的に阻害する薬剤です!

ROS1融合タンパクを阻害することでシグナル伝達を阻害させ、がん細胞の増殖を抑制するといった作用機序を有しています。

 

ROS1融合タンパクは、がん細胞にしか存在していないため、ザーコリは正常細胞には影響を及ぼしにくいといった特徴があります。

 

ザーコリの用法・用量

通常、成人にはクリゾチニブとして1回250mgを1日2回経口投与します。

 

ザーコリの副作用

主な副作用として視覚障害、悪心・嘔吐、下痢、浮腫などが報告されています。

稀に間質性肺炎が発現する可能性があるため、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等がないか確認することが大切です。

 

類薬

現時点では、ROS1融合遺伝子陽性に使用できる類薬はありません。

ザーコリはALK融合タンパク阻害作用もありますが、ALK融合遺伝子陽性に使用できるALK阻害薬は以下があります。

 

 

あとがき

肺がんでは、患者さんの個別の遺伝子変異によって、患者さんに最適な様々な薬剤が使い分けられています。

このよう精密別医療のことを“プレシジョンメディシン”と呼び、今後、他の癌腫や他疾患にも広がっていくものと予想されます。

 

以上、本日は肺がんとザーコリ(クリゾチニブ)の作用機序についてご紹介しました。

 
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