12.悪性腫瘍

ゼジュラ(ニラパリブ)の作用機序:リムパーザとの違い【卵巣がん】

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2019年11月、「再発卵巣がんの維持治療」を対象疾患とする新規PARPパープ阻害薬のゼジュラ(ニラパリブ)の製造販売承認申請が行われました!

武田薬品工業|申請のニュースリリース

現時点では未承認のためご注意ください。

基本情報

製品名ゼジュラカプセル100mg?米国では「ZEJULA」
一般名ニラパリブ
製品名の由来??
製造販売武田薬品工業(株)
効能・効果白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣がんにおける維持療法?(仮)
用法・用量1日1回経口投与?(仮)
収載時の薬価薬価未収載

 

PARP阻害薬は国内ではリムパーザ(オラパリブ)が卵巣がん・乳がんに対して既に承認・販売されていますので、ゼジュラは2製品目となる見込みです。

リムパーザ(オラパリブ)の作用機序【卵巣がん/乳がん】

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木元 貴祥
リムパーザは1日2回投与でしたが、ゼジュラは1日1回投与となる見込みですので、より簡便な印象ですね。

 

今回は卵巣がんとゼジュラ(ニラパリブ)の作用機序についてご紹介します。

 

卵巣がんと治療

卵巣がんは、卵巣に発生するがんです。

 

新たに診断される人数は、1年間に10万人あたり14.3人と言われています。

また、40歳代から増加を始め、50歳代前半から60歳代前半でピークを迎え、その後は次第に減少します。

 

卵巣がんの約10%は遺伝的要因によるものと考えられており、生殖細胞にBRCAビーアールシーエー遺伝子変異があると、発症する危険性を高めることがわかっています。

参考:BRCAは“ビーアールシーエー”もしくは“ブラカ”と読みます。

 

<卵巣がんのBRCA遺伝子変異の割合(日本人)>

  • 卵巣がん全体:14.7%
  • 早期卵巣がん:4.9%
  • 進行卵巣がん:24.1

出典|CHARLOTTE試験:Int J Gynecol Cancer. 2019 Jul;29(6):1043-1049.

 

初期治療

卵巣がん治療の基本は手術です。1)

まずは手術によって、がんの拡がり具合を確認するとともに、がんを手術で取り除きます。

 

術後には白金(プラチナ)系薬剤のカルボプラチンと、タキサン系薬剤のパクリタキセルを併用した抗がん剤治療を4~5カ月程行うのが一般的です。

タキソールとタキソテールの作用機序と副作用【抗がん剤】

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木元 貴祥
上記の治療によって、治癒する患者さんもいらっしゃいますが、残念ながら再発してしまう患者さんもいらっしゃいます。

 

しかし、一定数の患者さんでは残念ながら再発してしまうこともあり、その場合、次の治療が行われます。再発の時期としては、治療後2年以内が多くみられます。

 

再発時の治療

再発卵巣がんでは、初回の抗がん剤治療完了から6カ月以上経過している場合、もう一度、白金(プラチナ)系薬剤を含んだ抗がん剤治療が行われます。1-2)

 

例えば、

などの治療を4~6カ月程行います。

 

その後は、基本的には無治療で経過観察となりますが、経過観察中にがんが増悪してくることもしばしばありました。

 

そのため、最新のガイドラインでは抗がん剤治療後には以下の治療による維持療法が推奨されています。2)

※グレードは推奨の度合い(A>B>C1>C2>Dの順)

 

ゼジュラもリムパーザと同じく、BRCA遺伝子変異の有無に関わらず、抗がん剤治療完了後の維持治療として治療効果が期待されていますね。

ちなみに、卵巣がんで生殖系細胞のBRCA遺伝子の変異を調べる際には「BRACAnalysis診断システム」を使用します。

SRLBRCA1/2遺伝子検査(卵巣癌)

 

木元 貴祥
それではここから、DNAの修復メカニズムとゼジュラの作用機序についてご説明します。

 

イメージしやすいため、BRCA遺伝子変異の場合を想定して解説していきます。

 

DNA修復因子:PARPとBRCA

通常、ヒトの細胞内のDNAが損傷を受けると、「PARP」や「BRCA」と呼ばれる修復因子によって修復されることが知られています。

PARPはDNAの一本鎖が切断された時、BRCAはDNAの二本鎖が切断された時にそれぞれ修復する因子です。

DNA修復因子:PARPとBRCA

 

しかしながら、BRCAが変異している場合、DNAの修復がうまくできず、がん化する可能性が高くなります。

 

BRCAの変異は、特に乳がん卵巣がんで多いとされています。

BRCA遺伝子変異による発がん

 

ゼジュラ(ニラパリブ)の作用機序

ゼジュラはDNA修復因子であるPARPを特異的に阻害する作用機序を有しています!

 

BRCA遺伝子変異のがん細胞でPARPを阻害すると、一本鎖切断DNAの修復ができずに、二本鎖が切断されてしまいます。

 

本来であれば、二本鎖が切断されると、BRCAによって修復されますが、BRCA遺伝子変異のがん細胞はBRCAが元々変異しているため、修復することができません

ゼジュラ(ニラパリブ)の作用機序:合成致死

 

従って、がん細胞のDNAが壊れてしまい、「合成致死」と呼ばれるがん細胞死が誘導されると考えられています!

 

一方、正常のヒト細胞では、PARPが阻害され、二本鎖が切断されたとしても、BRCAは正常ですので、BRCAによって元通りのDNAに修復されます。

正常細胞へのPARP阻害薬の影響

 

木元 貴祥
正常細胞にはあまり影響を与えずに、がん細胞にのみ作用すると考えられます。

 

再発卵巣がんのエビデンス紹介:NOVA試験

再発卵巣がんの根拠となった臨床試験の一つの「NOVA試験」をご紹介します。

 

NOVA試験は、生殖系細胞のBRCA遺伝子変異の有無によらず、再発卵巣がんに対して白金(プラチナ)系薬剤を含んだ抗がん剤治療が行われた患者さんを対象にプラセボとゼジュラを直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。3)

 

本試験の主要評価項目は「無増悪生存期間*」とされ、生殖系細胞のBRCA遺伝子変異有無別の結果は以下の通りでした。

試験群ゼジュラ群プラセボ群
無増悪生存期間中央値
(BRCA遺伝子変異あり)
21.0か月5.5か月
HR=0.27(95%CI:0.17-0.41),
p<0.001
無増悪生存期間中央値
(BRCA遺伝子変異なし)
9.3か月3.9か月
HR=0.45(95%CI:0.34-0.61),
p<0.001

*がんが増悪するまでの期間

 

木元 貴祥
ゼジュラは生殖系細胞のBRCA遺伝子変異の有無によらず、プラセボと比較して無増悪生存期間を有意に延長していますね!

 

用法・用量

後日更新予定です。

NOVA試験では1回300mgを1日1回経口投与していました。3)

 

副作用

後日更新予定です。

NOVA試験では血小板減少症、貧血、好中球減少などが特徴的な副作用として報告されています。3)

 

収載時の薬価

現時点では未承認かつ薬価未収載です。

 

ゼジュラとリムパーザの違い・比較

ゼジュラは現時点では未承認のため、正式承認後に一覧表を作成して考察してみたいと思います。

 

投与回数(ゼジュラ1日1回、リムパーザ1日2回)、相互作用、副作用、効能・効果などで使い分けができそうな印象ですね。

 

まとめ・あとがき

ゼジュラはこんな薬

  • リムパーザに次いで2製品目のPARP阻害薬になる見込み
  • PARPを阻害すると「合成致死」と呼ばれるがん細胞死が誘導される
  • 再発卵巣がんの維持治療として使用する見込み

 

国内では2製品目のPARP阻害薬となる予定ですが、今後はリムパーザとの使い分け等が検討されれば興味深いと思います。

 

リムパーザの方が効能・効果は広いですが、ゼジュラも卵巣がんの初回治療後の維持治療について有望な試験結果(PRIMA試験)が報告4)されていますので、今後の適応拡大が期待できそうです。

 

以上、今回は卵巣がんとゼジュラについてご紹介しました☆

 

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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