5.内分泌・骨・代謝系

プラルエント(アリロクマブ)の作用機序と副作用【高脂血症】

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2020年5月7日、高脂血症に使用するプラルエント皮下注(アリロクマブ)の製造販売元であるサノフィ(株)より、販売停止のニュースリリースがありました。

サノフィ|販売停止のニュースリリース

 

プラルエントは2016年7月4日に承認されており、剤形としては「シリンジ製剤」と「ペン製剤」がありましたが、シリンジ製剤は2018年11月に発売中止されました。

その後、2018年11月21日に効能・効果である「家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症(ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る)」に「HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない患者」を追加することが承認されていました。

 

プラルエントは抗PCSK9抗体薬に分類されており、国内ではレパーサ(一般名:エボロクマブ)に次いで、二番目に登場した薬剤ですが、今回の販売停止はレパーサの特許侵害とのことだそうです。

 

従って、現在国内で使用可能な抗PCSK9抗体薬はレパーサのみになりますね。詳しくは以下の記事をご参考ください。

レパーサ(エボロクマブ)の作用機序と副作用【高脂血症】

続きを見る

 

販売停止となりましたが、高脂血症(高コレステロール血症)とプラルエント(アリロクマブ)の作用機序やエビデンス等について紹介しています。

 

高脂血症(脂質異常症)について

高脂血症は、現在では「脂質異常症」と呼ばれている疾患です。

厚生労働省の「平成26年(2014)患者調査の概況」によると、脂質異常症の患者さんの総数は206万2000人と推計されており、その数は年々増えているようです。

 

やはり、その理由として食生活の欧米化、運動不足などが関与していると考えられます。

このような脂質異常症に関連する生体内の脂質には以下の3つの種類があります。

  1. LDLコレステロール(悪玉コレステロール)
  2. 中性脂肪(トリグリセライド)
  3. HDLコレステロール(善玉コレステロール)

 

脂質異常症とは、

  • LDLコレステロールもしくは中性脂肪が基準値以上に増えた場合、

または、

  • HDLコレステロールが基準値未満に減った場合、

に診断されます。

今回ご紹介するプラルエントは「高LDLコレステロール血症」に使用できる薬剤です。

 

高脂血症(脂質異常症)の治療

高脂血症(脂質異常症)の治療は、

  • 食事療法
  • 運動療法
  • 薬物療法
    です。

 

高脂血症は多くの場合、食事や運動などの生活習慣が大きく関係しています。

従って、治療の基本は食事療法と運動療法で、長期的に継続する必要があります。

 

食事療法と運動療法で脂質が改善しない場合、もしくは緊急を要する場合(心筋梗塞、脳梗塞)には薬物療法を行います。

高コレステロール血症の薬物療法では、HMG-CoA還元酵素阻害薬(例:クレストールやリピトールなどのスタチン系薬剤)が用いられます。

 

HMG-CoA還元酵素阻害薬が無効、もしくは適さない場合、今回ご紹介するプラルエントが使用できます。

これではここからプラルエントが関与するPCSK9LDLコレステロール代謝についてご説明します。

 

PCSK9とLDLコレステロール

血中に存在しているLDLコレステロール(LDL-C)が増えすぎた場合、それを低下させる機構があります。

それを担うのが肝臓の「LDL受容体」です。

 

肝臓のLDL受容体にLDL-Cが結合することで、LDL-Cは肝細胞内に取り込まれ、血中のLDL-C値が下がります

その後、LDL受容体は再利用されます。

 

しかし、このLDL受容体の分解を促進する働きを持つタンパク質が「PCSK9」です。

PCSK9と結合したLDL受容体がLDL-Cと結合すると、肝細胞内に取り込まれ、LDL受容体ごと分解されてしまいます。

 

つまり、PCSK9がLDL受容体に結合することで、LDL受容体の分解が促進され、結果として血中のLDL-Cを取り込めなくなってしまいます。

 

プラルエント(一般名:アリロクマブ)の作用機序

プラルエントはPCSK9を特異的に阻害する完全ヒト型抗PCSK9モノクローナル抗体製剤です!

PCSK9がLDL受容体に結合できなくなるため、肝細胞内に取り込まれたLDL受容体は分解されることなく再利用(リサイクル)されます。

その結果、血中のLDL-Cの取り込みが促進され、血中LDL-C濃度が低下すると考えらえます。

 

エビデンス紹介:HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合(ODYSSEY試験)

承認の根拠となった国内第Ⅲ相試験についてご紹介します。1-2)

 

本試験は、HMG-CoA還元酵素阻害剤で治療を受けていて、かつ「心血管イベント冠動脈性疾患、非心原性脳梗塞、慢性腎疾患、2型糖尿病の既往等)」の発現リスクが高い高コレステロール血症患者さんを対象としています。

対象患者さんは、HMG-CoA還元酵素阻害剤との併用にて、プラルエントまたはプラセボを2週間に1回投与する群に無作為に割り付けられました。

 

主要評価項目は「24週時点のベースラインからのLDL-C変化率」でした。

全体集団における24週時点の結果は以下の通りでした。

試験群プラルエント群プラセボ群
LDL-Cのベースラインからの変化率-62.5%1.6%
差:-64.1%, p<0.0001
トリグリセライドのベースラインからの変化率-15.3%6.7%
差:-22.0%, p<0.0001
HDL-Cのベースラインからの変化率7.9%2.1%
差:5.8%, p=0.0020
Non-HDL-Cのベースラインからの変化率-54.9%2.6%
差:-57.5, p<0.0001

 

このようにプラルエントはプラセボと比較して有意にLDL-Cを減少させることが分かりました。

その他にも、HDL-C増加やトリグリセライド減少効果も示唆されていますね。

 

エビデンス紹介:HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない場合(ODYSSEY NIPPON試験)

HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない場合の根拠となった第Ⅲ相試験についてご紹介します。2)

本試験は、HMG-CoA還元酵素阻害剤の治療が適さないかつ「心血管イベント冠動脈性疾患、非心原性脳梗塞、慢性腎疾患、2型糖尿病の既往等)」の発現リスクが高い高コレステロール血症患者さんを対象としています。

対象患者さんは、プラルエント群(2週毎群もしくは4週毎群)またはプラセボ群に無作為に割り付けられました。

 

主要評価項目は「12週時点のベースラインからのLDL-C変化率」でした。

試験群プラセボ群プラルエント
2週毎群
プラルエント
4週毎群
12週時点の
ベースラインからのLDL-C変化率
-4.3%-70.1%-43.8%
プラセボ群との差--65.8%
p<0.0001
-39.5%
p<0.0001

 

用法・用量、自己注射

それぞれの効能・効果別の用法・用量は以下の通りです。

効能・効果*HMG-CoA還元酵素阻害剤で
効果不十分な場合
HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が
適さない場合
通常用法・用量75mgを2週間間隔で投与150mgを4週間間隔で投与
効果不十分な場合150mgを2週に1回投与に増量できる
HMG-CoA還元酵素
阻害剤との併用
-

*心血管イベントの発現リスクが高い場合に限る

 

このように、HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分なのか、治療が適さないか、に応じて治療間隔が異なりますので注意が必要です。

また、HMG-CoA還元酵素阻害剤との併用の必要性も異なっています。

 

なお、皮下注ペン製剤のため、患者さん自身による在宅自己注射が可能です。

 

副作用

主な副作用には注射部位反応(紅斑、発赤、腫脹、疼痛、圧痛、かゆみ)などが報告されています。

 

まとめ・類薬

プラルエントはこんな薬

  • PCSK9を特異的に阻害する
  • LDL-Cを減少させる
  • 類薬にはレパーサ(一般名:エボロクマブ)がある
  • 自己注射可能
  • 2020年5月に販売停止(特許侵害のため)

 

PCSK9阻害薬はレパーサ(一般名:エボロクマブ)に次いで2番目の登場です。レパーサについても2019年に「HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない場合」に対して使用可能となりました。

レパーサ(エボロクマブ)の作用機序と副作用【高脂血症】

続きを見る

 

2020年にプラルエントは販売停止となりましたので、今後はレパーサが使用されていくことになりますね。

 

引用文献・資料等

  1. ODYSSEY試験:Circ J. 2016 Aug 25;80(9):1980-7.
  2. プラルエント 添付文書

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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