4.消化器系

リンゼス(リナクロチド)の作用機序:類薬との使い分け/比較【便秘症】

リンゼス錠0.25mg(一般名:リナクロチド)に「慢性便秘症(器質的疾患による便秘を除く)」の効能・効果が2018年8月21日に追加されました。

製薬会社

  • 製造販売:アステラス製薬(株)

 

リンゼスは既に「便秘型過敏性腸症候群」の効能・効果を有していますが、上記の適応が追加されました。

 

今回は、慢性便秘症とリンゼス(リナクロチド)の作用機序、そして類薬(グーフィスアミティーザ)との違い・使い分けについてご紹介します。

 

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便秘の疫学

便秘症は、

  • 本来体外に排出すべき糞便を十分量かつ快適に排出できない状態

と定義されています。

 

便秘の患者さんは全人口の1割程度で、治療に不満を抱く患者さんも多い疾患です。

皆様も便秘は経験されたことがあると思いますが、実際に便秘になると、、、辛いですよね・・・。

 

発症は年齢が高くなればなるほど割合が多くなります。

また、男女比では女性に多くいとされていますが、高齢になれば男女差は無くなっていきます

特に80歳以上では男性に多いとされています。

 

便秘の症状と種類

便秘の主症状は、腹痛、直腸残便感、腹部膨満感などがあります。

 

また、発症経過から「急性便秘」と「慢性便秘」に大別されています。

具体的には、排便回数の減少排便困難の状態が6カ月以上持続する場合に、「慢性便秘」と診断されます。

 

さらに原因や病態により「器質性便秘」と「機能性便秘」等に分類されています。

  • 器質性便秘:腸の形態的変化(構造異常)を伴う便秘で、胃腸の疾患によるものが多い
  • 機能性便秘:腸の形態的変化(構造異常)を伴わない便秘で、胃腸の機能低下(ストレスや運動不足、食生活)によるものが多い

一般的には機能性便秘が多いとされていますね。

 

便秘の治療

これら便秘症に対しては、

  • 生活習慣の改善(食事、運動、睡眠、飲酒など)
  • 内服薬による治療

を適宜組み合わせて行われます。

 

慢性便秘症診療ガイドライン2017では、
内服薬による治療の推奨度とエビデンスレベルは以下の通りです。

推奨度エビデンス
レベル
分類代表薬の例
推奨度1
(強い推奨)
A浸透圧性下剤酸化マグネシウム、ラクツロース、D-ソルビトール
上皮機能変容薬アミティーザ、リンゼス
推奨度2
(弱い推奨)
A消化管運動賦活薬ガスモチン(モサプリド)
Bプロバイオティクスビオフェルミン
刺激性下剤センノシド、アロエ、ビサコジル
C膨張性下剤ポリカルボフィルカルシウム
漢方薬大黄甘草湯、大建中湯、等

※推奨度:(1)強い推奨、(2)弱い推奨
※エビデンスレベル:A(質の高いエビデンス)からD(非常に質の低いエビデンス)まで分類

 

このように、強い推奨と高いエビデンスレベル(A)で推奨されているのは、

  • 酸化マグネシウムに代表される「浸透圧性下剤」と、
  • リンゼスに代表される「上皮機能変容薬」

です。

 

酸化マグネシウムは昔から使用経験があり、また薬価も安いため、初回の治療としてよく用いられています。

しかし、酸化マグネシウムは長期に使用すると「高マグネシウム血症」の危険性があるため、ガイドラインには以下の注意書きがあります。

マグネシウムを含む塩類下剤使用時は、定期的なマグネシウムの測定を推奨する

 

上皮機能変容薬も初回の治療として使用可能ですが、実際には酸化マグネシウムで効果不十分・高マグネシウム血症が懸念される場合に使用されるケースが多いと思われます。

 

また、リンゼスは上記の慢性便秘症ガイドラインに掲載されているものの、これまでは「便秘型過敏性腸症候群」しか適応がなく、慢性便秘症には使用できませんでした

今回の適応追加によって、ようやく慢性便秘症に使用可能となります!

 

リンゼス(一般名:リナクロチド)の作用機序

一般的に、便秘になる時には腸管内の水分が不足してしまっています。

リンゼスは、グアニル酸シクラーゼC(GC-C)受容体刺激薬で、これまでの治療法とは異なる作用機序によって腸管内の水分量を増やし、便を柔らかくすることで便秘を改善する薬剤です。

 

リンゼスが腸粘膜上皮細胞に発現しているGC-C受容体を刺激すると、上皮細胞内の「cGMP」が増加します。

cGMP上昇によって、クロールイオン(Cl-が細胞内から細胞外(腸管内)に移動します。

次に、腸管内の電化を合わせるためにナトリウムイオン(Na+が腸管内に移動します。

Na+とCl-が合わさると、NaCl(塩化ナトリウム)になりますので、腸管内の浸透圧が亢進します。

そして浸透圧を等張にするために、上皮細胞内の水分が腸管内に移動します。

このような作用機序によって、腸管内に水分を分泌する働きをするのがリンゼスです!

これによって、腸管内の蠕動運動も高まり、便秘を改善すると考えられています。

 

また、リンゼスによってcGMPが増加すると、cGMPが求心性神経(痛みを感じる神経)を抑制することで、慢性便秘症による痛み(腹痛、腹部不快感など)を緩和する効果も示唆されています!

便秘症では腹部の痛みを伴うこともありますので、このような場合にはリンゼスがよい選択肢になるかもしれません。

 

エビデンス紹介:国内第Ⅲ相試験

根拠となった試験として、日本人の慢性便秘症患者さんを対象とした第Ⅲ相試験があります。1)

慢性便秘症患者さんを対象に、リンゼス0.5mgの1日1回投与群またはプラセボ投与群を投与する群を比較した試験です。

 

投与期間は4週間とされ、主要評価項目は「排便回数の変化量(観察期間と評価期間第1週の差)」でした。

試験群プラセボ群リンゼス群
観察期間の
排便回数
1.74±0.64回1.67±0.75回
評価期間第1週の
排便回数
3.22±1.78回5.69±3.92回
排便回数の変化量
(評価期間-観察期間)
1.48±1.84回4.02±3.82回
変化量の群間差:2.53
p<0.001

 

上記の結果より、プラセボと比較してリンゼス群で排便回数の改善効果が認められています。

 

1)リンゼス添付文書

 

リンゼス錠の用法・用量

リンゼス0.5mgを1日1回、食前に経口投与します。

食前投与の理由ですが、食後に投与してしまうと食事による腸管への水分分泌も加わり作用が増強される結果、副作用として下痢の頻度が高くなるためです。

 

リンゼス錠の副作用

主な副作用として下痢が報告されています。

基本的には減量や休薬等で対処可能です。

 

リンゼスと類薬(グーフィス、アミティーザ)との使い分け

2018年8月21日時点までに国内で販売されている慢性便秘症の主な新薬は以下の通りです。

 

製品名リンゼス錠グーフィス錠アミティーザ
カプセル
一般名リナクロチドエロビキシバットルビプロストン
発売年2017年2018年2012年
作用機序グアニル酸シクラーゼC
受容体アゴニスト
胆汁酸トランスポーター
阻害剤
クロライドチャネル
アクチベーター
用法1日1回
食前
1日1回
食前
1日2回
朝食後と夕食後
効能・効果慢性便秘症*
便秘型過敏性腸症候群
慢性便秘症*慢性便秘症*
慎重投与-重篤な肝障害のある患者中等度又は重度の肝機能障害のある患者、
重度の腎機能障害のある患者
妊婦への投与治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与禁忌
併用注意薬-胆汁酸製剤、アルミニウム含有制酸剤、コレスチラミン、コレスチミド、ジゴキシン、ダビガトラン、ミダゾラム-
主な副作用下痢(9.2%)腹痛(19%)、
下痢(15.7%)
下痢(30%)、
悪心(23%)

*正式には「慢性便秘症(器質的疾患による便秘を除く) 」です。
†頻度は「慢性便秘症」に使用した場合

 

↓クリックすると別ウィンドウで高画質Verの画像が表示されます↓

 

アミティーザは約30年ぶりの慢性便秘症として2012年から販売開始されました。

発売当初は非常に使用された薬剤ですが、
その後登場したリンゼス、グーフィスと比較して、

  • 1日2回投与
  • 妊婦が禁忌
  • 悪心(特に若い女性)が高頻度

といった点が問題点としてありますので、少々使い辛くなっています。

 

グーフィスとリンゼスは共に

  • 1日1回食前投与
  • 妊婦への投与が可能
  • 悪心の副作用が少ない

といった特徴があります。

 

しかし、グーフィスは併用注意の薬剤が多いといったデメリットもあります。

これは、グーフィスの

  • 胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害作用
  • 胆汁酸を増やす作用
  • P糖タンパク質(P-gp)阻害作用

からきています。

 

リンゼスは慎重投与や併用注意薬がないことから、比較的幅広い患者さんに使いやすいのではないかと考えます。

特に慢性便秘症による痛み(腹痛など)が強く出ている患者さんにとってはリンゼスがよい選択肢だと思います。

また高齢者では肝臓や腎臓の機能が低下していたり、生活習慣病の薬を多数服用していたりする可能性がありますので、慎重投与や併用禁忌薬のないリンゼスが使いやすいのではないでしょうか!

 

リンゼスはこれまで便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)にしか適応がありませんでしたが、今後は慢性便秘症の治療選択肢の一つとして使用可能となりました。

 

あとがき

慢性便秘症の治療薬は2012年のアミティーザを皮切りに、2018年にはグーフィス、リンゼスの適応拡大、と治療選択肢が広がっています。

 

グーフィスやリンゼスは、
従来の酸化マグネシウム製剤と比較して高マグネシウム血症の心配がありません。

しかし、薬価が高いといった点や、効きすぎてしまう(下痢)こともありますので、投与初期には十分注意深く様子を見る必要があります。

 

また、2018年には新規の浸透圧性下剤であるモビコール(一般名:マクロゴール)やラグノス(一般名:ラクツロース)も登場しました!

モビコールを含めた比較表については以下の記事をご覧ください。

 

以上、今回は慢性便秘症とリンゼス(リナクロチド)の作用機序、そして類薬(グーフィスアミティーザ)との違い・使い分けについてご紹介しました。

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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