ザーコリ（クリゾチニブ）の作用機序と副作用【ALK陽性の肺がん】

2012年3月30日、厚労省は「ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」を効能・効果とするザーコリカプセル200mg、同250mg（一般名：クリゾチニブ）を承認しました。

国内初のALK阻害薬の承認です。

今回は非小細胞肺がんとザーコリ（クリゾチニブ）の作用機序についてご紹介します☆

非小細胞肺がんと治療について

肺がんは性質や薬の効き方によって“小細胞肺がん”と“非小細胞肺がん”に分類されています。

早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合（StageⅣ）や再発してしまった場合、化学療法（抗がん剤や分子標的薬）の治療が中心となります。

非小細胞肺がんの初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況によって以下の優先順位で使用する薬剤が細かく使い分けられています。

• EGFR遺伝子変異陽性の場合：イレッサ（一般名：ゲフィチニブ）、タルセバ（一般名：エルロチニブ）、ジオトリフ（一般名：アファチニブ）

• ALK融合遺伝子陽性の場合：アレセンサ（一般名：アレクチニブ）、ジカディア（一般名：セリチニブ）、ザーコリ（一般名：クリゾチニブ）

• ROS1融合遺伝子陽性の場合：ザーコリ（一般名：クリゾチニブ）

• BRAF遺伝子変異陽性の場合：タフィンラー（一般名：ダブラフェニブ）+メキニスト（一般名：トラメチニブ）併用療法

• PD-L1陽性の場合：キイトルーダ（一般名：ペムブロリズマブ）

• 上記遺伝子等がすべて陰性の場合：抗がん剤（シスプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペメトレキセドなど）とアバスチンなどの分子標的薬を組み合わせた治療、もしくはこれらに免疫チェックポイント阻害薬（キイトルーダもしくはテセントリク）を併用

上記のうち、最も頻度が高いのがEGFR遺伝子変異陽性で、約半数を占めています。

一方、ALK融合遺伝子陽性は約2～5%とされ、推定患者数は1600～3900人と少数です。

それではここから、ザーコリが関与するALK融合遺伝子についてご紹介します。

ALK融合遺伝子陽性の肺がん

がん細胞が増殖するメカニズムは様々な仕組みが存在していますが、がん細胞は増殖因子の結合する受容体を持っています。

受容体を構成する遺伝子の1つに「ALK遺伝子」が知られていますが、正常なALK遺伝子を持つ受容体では、増殖因子が結合することで、その刺激が細胞内を伝達（シグナル伝達）し、核内に刺激が届けられます。

核内まで刺激が伝達すると、増殖・活性化が促進され、がん細胞の増殖に繋がります。

ただし、増殖因子が存在しない場合、刺激が核に伝達しないため、がん細胞は増殖しません。

しかし、非小細胞肺がんの約2～5%の患者さんでは、ALK遺伝子と別の遺伝子が入れ替わって融合してしまうことが知られています。

融合してしまった遺伝子のことを「ALK融合遺伝子」と呼んでおり、これを元に「ALK融合タンパク」が合成されます。

ALK融合タンパクは、増殖因子が存在しないにも関わらず、恒常的にシグナル伝達が核へと伝達されています。

そのため、常にがん細胞は増殖が活性化されている状態です。

ザーコリ（一般名：クリゾチニブ）の作用機序

ザーコリはALK融合遺伝子から合成されたALK融合タンパクを特異的に阻害する薬剤です！

ALK融合タンパクを阻害することでシグナル伝達を阻害させ、がん細胞の増殖を抑制するといった作用機序を有しています。

ALK融合タンパクは、がん細胞にしか存在していないため、ザーコリは正常細胞には影響を及ぼしにくいといった特徴があります。

ザーコリの用法・用量

通常、成人にはクリゾチニブとして1回250mgを1日2回経口投与します。

ザーコリの副作用

主な副作用として視覚障害、悪心・嘔吐、下痢、浮腫などが報告されています。

稀に間質性肺炎が発現する可能性があるため、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等がないか確認することが大切です。

類薬

ALK融合遺伝子陽性に使用できるALK阻害薬は以下があります。

• ジカディア（一般名：セリチニブ）
• アレセンサ（一般名：アレクチニブ）

ALK融合遺伝子陽性の初回治療としてザーコリとアレセンサを直接比較する第Ⅲ相臨床試験（ALEX試験）では、アレセンサの方が治療成績が良かったことが報告されています。

あとがき

ザーコリは国内で初めてのALK阻害薬として登場しました。

ALK融合遺伝子の発見から僅か5年と、非常に迅速な承認でした。

以上、今回は非小細胞肺がんとザーコリ（クリゾチニブ）の作用機序についてご紹介しました。