ダロルタミドの作用機序・類薬との違い【前立腺がん】

2019年3月5日、「遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がん」を予定効能・効果とする新規経口アンドロゲン受容体阻害薬のダロルタミドの製造販売承認申請が行われました。

現時点では未承認のためご注意ください。

基本情報

臨床試験では転移リスクの高いの患者さんを対象にしていたことから、この旨が添付文書に記載されると思われます。

新薬情報

類薬には以下があり、作用機序は同様です。

• アーリーダ（一般名：アパルタミド）
• イクスタンジ（一般名：エンザルタミド）

今回は前立腺がんとダロルタミドの作用機序、そして上記類薬との違いについてご紹介します。

前立腺がんとは

前立腺は男性のみにある臓器で、膀胱から続く尿道の周りを取り囲むように存在しています。

この前立腺が腫瘍化（がん化）したものが前立腺がんです。

基本的には進行が緩やかながんで、早期に発見できれば治癒も期待できます。

自覚症状としては、尿が出づらい、頻尿、などがありますが、早期にはほとんど症状が出ません。進行すると、血尿や腰痛等が発現することがあります。

前立腺がんの発生・増殖メカニズム

それではアンドロゲン受容体とがんの増殖機構についてもう少し詳しく解説します。

アンドロゲン受容体とがんの増殖機構

前立腺がんの治療

早期の前立腺がん（限局性、局所進行）の場合、

• 手術
• 放射線療法
• ホルモン療法

などを単独もしくは適宜組み合わせた治療が行われます。

中心的に用いられるのホルモン療法で、前立腺がんはアンドロゲンによって増殖するため、アンドロゲンを除去する治療（androgen deprivation therapy：ADT）を行います。

昔はADTとして精巣を物理的に摘出する「外科的去勢術」が行われていました。

しかし、患者さんによっては精巣がなくなることへの抵抗感が強いため、現在のADTは薬による「内科的去勢術」としてホルモン療法が行われます。

現在、初回のホルモン療法としては、

• LH-RHアゴニスト：アンドロゲン生成抑制
• GnRHアンタゴニスト：アンドロゲン生成抑制
• 抗アンドロゲン製剤：がんのアンドロゲン受容体を阻害

などが行われますが、場合によってはザイティガ（一般名：アビラテロン）を上記と併用することもあります。

しかしながら、ホルモン療法によるADTを行っていても抵抗性を示して、がんの増殖が抑えられないこともあります。

このような状態を去勢抵抗性前立腺がん（CRPC：castration resistant prostate cancer）と呼んでいます。

他の臓器に転移の無いCRPCでは、その後、約90%の患者さんが骨転移を経験してしまい、予後が不良となります。従って、なるべく転移を遅らせることが重要です。

今回ご紹介するダロルタミドは、他の臓器に転移の無いハイリスクのCRPCに使用できる薬剤です。

転移のあるCRPCについては、以下の薬剤が用いられます。

• イクスタンジ（一般名：エンザルタミド）
• ザイティガ（一般名：アビラテロン）

ダロルタミドの作用機序

ダロルタミドは、前述のがん増殖機構のうち、以下を阻害する薬剤です。

上記の作用機序により、アンドロゲンによるがん増殖のシグナル伝達が阻害される結果、がん細胞の増殖抑制効果が発揮されると考えられています。

エビデンス紹介（ARAMIS試験）

根拠となった臨床試験はARAMIS試験です。¹⁾

本試験は、
ハイリスク因子を有し、他の臓器に転移の無いCRPC患者さんに対して、ADTのみを行う群と、ダロルタミドとADTを併用する群を直接比較した第Ⅲ相臨床試験です。

主要評価項目の無転移生存期間は、ダロルタミドとADTを併用する群で有意に延長していました。

新薬情報

無転移生存期間の中央値で見ると2倍以上延長していますし、中間解析ですが生存期間も有意に延長していますね。

ダロルタミドの特徴：アーリーダとの違い・比較

他の臓器に転移の無いCRPC使用し、同様の作用機序を有する薬剤にはアーリーダ（一般名：アパルタミド）があります。

新薬情報

個人的に気になるポイントとしては以下がありますね。

効果と安全性

ダロルタミド¹⁾とアーリーダ²⁾の各臨床試験を比較してみたいと思います。

対象症例は厳密に同一でないため、参考程度です。

無転移生存期間中央値は同じくらい、生存期間はダロルタミドで有意差が付いていますが、効果としてはアーリーダとそんなに差は無いように思いますね。

有害事象は数値だけ見るとダロルタミドで低そうですが、プラセボ群がそもそも低いのでこれも明確に比較はできませんでした。

新薬情報

効果・安全性は両剤で同じくらいかもしれません。あとは日本人のデータが欲しいところですね。

血液脳関門の透過性（中枢作用）

ダロルタミドは非臨床的モデルにおいて、イクスタンジ（一般名：エンザルタミド）とアーリーダ（一般名：アパルタミド）より血液脳関門の透過性が低いことが報告されています。³⁾

新薬情報

ダロルタミドの臨床試験¹⁾でもめまいや記憶障害の発現率は低いため、中枢性の毒性が低い可能性がありますね。

薬物相互作用（CYP）

ダロルタミドは臨床用量ではCYP阻害作用を示さないことが報告されています。⁴⁾

It has no CYP inhibition or induction with therapeutic doses.

アーリーダやイクスタンジはCYP3A4の阻害作用や誘導作用があるため、CYPで代謝される薬剤との相互作用（併用注意）が多数あります。

新薬情報

ダロルタミドはCYPとの相互作用がないことから、併用注意の制限等が少ない可能性がありますね。

しかし、正式に承認されるまでは不明ですので、正式承認後に改めて上記のポイントを考察してみたいと思います。

薬価

現時点では未承認かつ薬価未収載です。

まとめ・あとがき

これまで、他の臓器に転移の無いCRPCに有効な薬剤はほとんどありませんでしたが、2019年にはアーリーダが登場します。

 新薬情報オンライン

アーリーダ（アパルタミド）の作用機序と副作用【前立腺がん】

https://medicalcampus.jp/di/archives/5457

2019年1月30日の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会にて「遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がん」を効能・効果とするアーリーダ錠60mg（一般名：アパルタミド）の承認が了承されました。現時点では未承認のためご注意ください。基本情報製品名アーリーダ錠一般名...

今後はダロルタミドによって治療選択肢が増えるとともに、両薬剤の使い分け等について検討が進めば興味深いと感じました！

以上、今回は前立腺がんとダロルタミドの作用機序、そして類薬との違い・比較について考察しました。