ジャディアンス（エンパグリフロジン）の作用機序【糖尿病・心不全】

2020年11月27日、糖尿病治療薬のジャディアンス（エンパグリフロジン）について、「慢性心不全」を対象疾患とする製造販売承認申請が行われました！

日本ベーリンガーインゲルハイム｜申請のニュースリリース

現時点では心不全は適応外のため、ご注意ください。

ジャディアンスは糖尿病治療薬として、2014年12月に国内6成分7製品目のSGLT2阻害薬として承認されました。類薬のフォシーガはいち早く2020年に慢性心不全の適応を取得していますね。

今回は、糖尿病や慢性心不全とジャディアンス（エンパグリフロジン）の作用機序についてご紹介します。

糖尿病とは

平成29年の厚労省調査（3年に1度）によると、糖尿病の総患者数は約328万人超であり、前回の調査から12万人以上増加しています。

厚生労働省｜平成２９年（２０１７）患者調査の概況

糖尿病はその名の通り、血中ブドウ糖濃度が高い状態が慢性的に継続している病態です。

健康診断等で

• 空腹時血糖値が126mg/dL以上
• HbA1cが6.5%以上

の場合に疑われ、数回の検査を経て確定診断されます。

糖尿病にはその原因や病態によって

• 1型糖尿病
• 2型糖尿病

に分類されています。

主にはインスリンの抵抗性増大によると考えられています。（インスリン分泌低下は軽度～中等度と様々）

一方、1型糖尿病は遺伝因子や自己免疫等によって、インスリンを分泌する膵臓のβ細胞が欠損・破壊されている状態です。（インスリンの分泌低下）

従って、治療の基本はインスリンの補充療法です。

木元 貴祥

1型・2型、いずれも遺伝因子が関与していますが、その関与の程度は1型糖尿病の方が強いと言われています。

糖尿病の治療：1型と2型

2型糖尿病治療は

• 食事療法
• 運動療法
• 薬物療法

を基本としますが、最も大切なのは食事療法と運動療法です。

食事/運動療法を2～3カ月続けても血糖値が下がらない場合、薬物療法が開始されます。

一方、1型糖尿病ではインスリンの補充療法が中心的です。

インスリン補充療法によって基本的にはコントロール可能ですが、

• 低血糖症のリスク
• コントロール不良な場合の治療法
• 体重増加

などが課題として懸念されています。

類薬のフォシーガは1型糖尿病に対しても使用可能です！

2型糖尿病の薬物療法

糖尿病治療薬にはいくつかの種類があり、年齢や肥満の程度、合併症、肝・腎機能等によって使い分けられます。

まずは経口血糖降下薬の少量から開始されることが多いです。

経口血糖降下薬には以下の種類があり、糖尿病の原因（インスリン分泌低下、抵抗性増大）によって使い分けられます。

＜インスリン分泌低下を改善＞

• スルホニル尿素（SU）薬：インスリン分泌促進
• グリニド薬：より速やかなインスリン分泌促進
• DPP-4阻害薬：インクレチン分解抑制によるインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制

＜インスリン抵抗性を改善＞

• ビグアナイド薬：糖新生の抑制
• チアゾリジン薬：インスリンの感受性を向上

加えて、ブドウ糖の吸収を抑制する「α-グルコシダーゼ阻害薬」や、ブドウ糖の排泄を促進するジャディアンスなどの「SGLT2阻害薬」も使用されます。

木元 貴祥

それでは続いて慢性心不全に関連する心臓と血液循環についての解説です。

心臓と血液循環

ご存知の通り、心臓は大きく4つの部位（右心房・右心室・左心房・左心室）に分かれていて、通常、成人の心臓は以下の図のような流れで血液が循環しています。

このように心臓は血液を肺や全身に送る際のポンプとしての役割を担っています。

心不全の症状と分類

心臓の器質的もしくは機能的な障害によって、心臓のポンプ機能が低下して十分な血液を送り出すことができなくなった状態を「心不全」と呼んでいます。

その結果、肺や全身の静脈に血が溜まり、うっ血による症状が主体となります。従って、心不全のことを「うっ血性心不全」と呼ぶこともあります。

用語解説：静脈に血が溜まることを「うっ血」と呼びます。

心不全は進行速度や緊急性に応じて以下に分類されますが、薬物治療が関係するには慢性心不全ですので、今回は慢性心不全を中心に解説します。

• 急性心不全：急激に進行し、治療に緊急性を要する
• 慢性心不全：無症状状態が長期間続き、徐々に進行する

このような心不全の原因のほとんどは心室（左心室and/or右心室）の異常です。

木元 貴祥

様々な原因（心疾患、肺疾患、代謝異常、アルコール多飲、等）によって心室の機能が低下することで心不全を発症すると考えられています。

左心不全と症状

原因が左心室にあるものを左心不全と呼びます。

左心室から大動脈に血液を送りにくくなるため、大動脈血流量が低下し、

• 低血圧
• 冷汗
• 乏尿（尿量の低下）
• チアノーゼ

といった症状が現れます。

左心不全はそのまま放置しておくと、続いて右心不全が起こることもあると言われています（両心不全）。

右心不全と症状

原因が右心室にあるものを右心不全と呼びます。

右心室から肺動脈に血液を送りにくくなるため、肺動脈血流量が低下し、二酸化炭素と酸素の交換がうまくいかなくなります。

心不全の分類

多くの場合、左心不全（左心室機能障害）が関与していて、治療や評価も左心機能がどうかによって変わってきます。

従って、国内のガイドラインでは左室駆出率（LVEF）に応じた分類が行われています。¹⁾

多くの場合はHFrEF（LVEFの低下した心不全）とHFpEF（LVEFの保たれた心不全）ですね。

木元 貴祥

今回ご紹介するジャディアンスは基本的にはHFrEFに使用します。

心不全の治療

心不全の治療¹⁾は、

• HFrEF（LVEFの低下した心不全）
• HFpEF（LVEFの保たれた心不全）

で分かれていますが、基本は体液量を減らしたり、血圧を低下させたりすることで心臓への負荷を軽減させます。

HFrEFの場合、

• ACE阻害薬
• ARB
• β遮断薬
• ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）

が最も推奨されていて、単剤もしくは適宜併用した治療が行われます（標準治療）。

ジャディアンスはこれら標準治療に上乗せすることで、糖尿病合併の有無に関わらず心血管死や心不全の悪化を防ぐことが示されていますよ！類薬のフォシーガも同じですね。

参考までに、HFrEF患者さんでは洞調律どうちょうりつでの安静時心拍数が70拍/分を超えると死亡や入院のリスクが高まることが知られています。²⁾

木元 貴祥

安静時の心拍数が高いと死亡・入院のリスクになる、ということですね。

そのため、国内・海外のガイドライン^1-2)では、ACE阻害薬（またはARB）、MRAを行っても安静時心拍数が70拍/分を超えている場合、心拍数を低下するためにコララン（イバブラジン）が推奨されています。

心拍数が正常（70拍/分未満）の場合にはACE阻害薬（またはARB）の他、エンレスト（サクビトリルバルサルタン）が推奨されていますね。

代表的なMRAについては以下の記事で解説していますのでご参考にしてみてください。

木元 貴祥

それでは、ジャディアンスに代表されるSGLT2阻害薬の作用機序についてご紹介します。

SGLT2阻害薬の作用機序

通常、血中のブドウ糖は尿中に排泄されません。

その理由として、腎臓の糸球体でろ過された原尿には、血漿と同じ濃度のブドウ糖が含まれていますが、近位尿細管で実に99％以上のブドウ糖が再吸収されます。

ようするに、一旦はブドウ糖は糸球体で原尿へ濾過されるももの、そのほとんどが再吸収されて体内（血中）に戻ってきてしまいます。

この原尿中のブドウ糖再吸収を行うトランスポーターは「SGLT2（Sodium-Glucose Transporter 2）」と呼ばれています。

SGLT2阻害薬はブドウ糖再吸収に関与するトランスポーターのSGLT2を阻害することで、ブドウ糖の再吸収を抑制する薬剤です。

つまり、SGLT2阻害剤は糖の再吸収を抑える（＝糖の排泄を促進する）ことで血糖を低下させるといった作用機序を有しています。

このようにSGLT2阻害薬はインスリン作用を介さないため、低血糖や体重増加・肥満といった副作用が発現しにくいといわれています。

木元 貴祥

糖尿病の作用機序は理解可能なのですが、心不全になぜ効くのかは・・・あまり分かっていません・・。

SGLT2阻害薬には適度な利尿作用もありますので、それによって体液量の低下・心保護作用が得られるのかもしれませんね。その他にも様々な作用が示唆³⁾されていますが、まだ詳しくは分かっていないようです。

エビデンス紹介①：HFrEFを対象にしたEMPEROR-Reduced試験

慢性心不全の根拠となった臨床試験（EMPEROR-Reduced試験）をご紹介します。⁴⁾

本試験は糖尿病の合併有無を問わず、左室駆出率が低下した（LVEF40%以下）慢性心不全患者さんを対象に、標準治療への追加療法としてジャディアンス1日1回投与した際の影響を、プラセボとの比較で評価することを目的とした国際共同第Ⅲ相試験です。

主要評価項目（複合アウトカム）は「心血管死または心不全での初回入院」とされました。

木元 貴祥

主要評価項目は達成していますね！個別にみていくと、入院は有意にジャディアンス群で低かったものの、死亡については有意差は無かったそうです。

エビデンス紹介②：HFpEFを対象にした-Preserved試験

左室駆出率が保たれたHFpEFに対する臨床試験（EMPEROR-Preserved試験）⁵⁾の結果が2021年に公開され、結果はポジティブでした！

心不全による入院の初回および再発のリスクをプラセボと比較して有意に軽減していました（HR=0.79; 95%CI:0.69-0.90; P<0.001）。

日本での適用がどうなるのか、注目です！

副作用

代表的な副作用には頻尿、口渇、便秘、体重減少などがあります。

その他、特に注意が必要な副作用には以下があります。

• 低血糖
• 脱水
• ケトアシドーシス
• 腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症

高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れて重症化する恐れもありますので特に注意が必要です！

用法・用量

＜糖尿病の場合＞

通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与します。

なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することが可能です。

慢性心不全については正式承認後に更新予定です。

まとめ・あとがき

以上、今回は糖尿病・慢性心不全とジャディアンス（エンパグリフロジン）の作用機序についてご紹介しました！

木元 貴祥

近年では慢性心不全に使用できる薬剤の開発が進んでいますので、今後も注視していきたいですね！

• コララン（イバブラジン）
• エンレスト（サクビトリルバルサルタン）
• ベリキューボ（ベルイシグアト）

現在までに承認されているSGLT2阻害薬の一覧については、単剤/配合剤含めて以下の記事にまとめています。