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VENCLEXTA(ベネトクラクス)の作用機序と副作用【慢性リンパ性白血病】

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再発・難治性の慢性リンパ性白血病」を予定効能・効果とするVENCLEXTA(一般名:ベネトクラクス)の製造販売承認申請が2018年11月20日に行われました。

現時点では未承認のためご注意ください。

 

ベネトクラクスは経口BCL-2阻害薬で、既に海外では販売されていて慢性リンパ性白血病の標準治療に位置づけられています。

今回は慢性リンパ性白血病(CLL)とベネトクラクスの作用機序、エビデンスについてご紹介します。

 

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慢性リンパ性白血病とは

白血病は「血液のがん」です。

血液細胞には、白血球(好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球、リンパ球(B細胞やT細胞)等がありますが、これら血液細胞の異常化(腫瘍化=がん化)によって引き起こされる病気が白血病です。

 

慢性リンパ性白血病(CLL:chronic lymphocytic leukemia)は、リンパ球のうち「成熟した小型のB細胞」が腫瘍化する疾患です。

腫瘍化したB細胞が末梢血や骨髄に存在している時には「慢性リンパ性白血病」と呼ばれ、リンパ節にあるときは「小リンパ球性リンパ腫」と呼ばれます。

 

慢性リンパ性白血病の発生頻度は日本では非常に少なく、白血病全体の約1~2%で約2,000人と推定されています。

 

慢性リンパ性白血病の症状と治療

慢性リンパ性白血病は進行が緩やかで無症状であることが多く、この場合経過観察が基本です。

進行すると倦怠感、寝汗を伴う微熱、貧血、血小板減少が認められることもあります。

 

症状がある場合、抗がん剤(フルダラビンやシクロホスファミド)と適宜リツキサン(一般名:リツキシマブ)を併用した治療や、イムブルビカ(一般名:イブルチニブ)による治療が行われます。

 

しかし上記の治療を行っても治療抵抗性になったり、一度は寛解(効いた)にも関わらず再発してしまうこともあります。

この場合、治療選択肢は限られていました。

 

今回ご紹介するベネトクラクスは再発・難治性の慢性リンパ性白血病に対してリツキサン(一般名:リツキシマブ)と併用することで治療効果が期待されています。

ではベネトクラクスに関与しているBCL-2とその働きについて説明します。

 

BCL-2によるアポトーシスの抑制

正常の細胞がダメージや傷を受けた場合、そのまま放置されてしまうと異常細胞になってしまったり、がん細胞になってしまったりします。

そのため、細胞には「アポトーシス」と呼ばれる自然細胞死の機能が備わっており、異常な細胞はアポトーシスによって自然に消滅していきます。

 

しかし慢性リンパ性白血病細胞はBCL-2と呼ばれる抗アポトーシスタンパク質を過剰に発現してることが知られています。

BCL-2は通常、細胞内のミトコンドリアに存在していますが、がん細胞や白血病細胞が過剰に発現するとアポトーシスが抑制され、死ななくなってしまいます。

 

また、抗がん剤等で白血病細胞がダメージを受けると、通常はアポトーシスが起こりますが、BCL-2が発現しているとアポトーシスが抑制されることから、抗がん剤の耐性にも関与していると考えられています。

 

その他、慢性リンパ性白血病の腫瘍細胞の表面にはCD5やCD23がよく発現していることが知られていますが、一部CD20も発現していることがあります。

 

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VENCLEXTA(一般名:ベネトクラクス)の作用機序

ベネトクラクスは白血病細胞で過剰に発現しているBCL-2を選択的に阻害する薬剤です。

 

BCL-2が阻害されることで白血病細胞のアポトーシス機能が回復し、自然細胞死が誘導されると考えられます。

 

また、併用するリツキサンは白血病細胞のCD20を特異的に阻害するモノクローナル抗体薬です。リツキサンの作用機序については以下の記事をご覧ください。

 

エビデンス紹介:MURANO試験

根拠となった臨床試験を一つ紹介します。1)

本試験は1~3つの治療歴のある再発・難治性の慢性リンパ性白血病患者さんを対象に、ベネトクラクス+リツキサン群とトレアキシン(ベンダムスチン)+リツキサン群を比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です。

 

主要評価項目は「無増悪生存期間(PFS)」とされました。

試験群ベネトクラクス+
リツキサン群
トレアキシン+
リツキサン群
PFS中央値未到達17か月
HR=0.17[95%CI:0.11-0.25], p<0.001
2年時点の全生存率91.9%86.6%
HR=0.48[95%CI:0.25-0.90]
Grade3/4の
いずれかの有害事象
82.0%70.2%
-Grade3/4の好中球減少症
-Grade3/4の発熱性好中球減少症
57.7%
3.6%
38.8%
9.6%

 

このようにトレアキシン+リツキサンと比較してベネトクラクス+リツキサンは増悪までの期間を有意に延長することが示されています。

ただし、好中球減少症についてはベネトクラクス群で高かったことから注意が必要ですね。

 

1)MURANO試験:N Engl J Med 2018; 378:1107-1120

 

ベネトクラクスの副作用

正式承認後に更新予定です。

前述の臨床試験では好中球減少症、感染症、貧血、血小板減少などが報告されています。

 

ベネトクラクスの用法・用量

正式承認後に更新予定です。

臨床試験ではリツキサンと併用していることから基本的には併用して使用すると想定されます。

 

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ベネトクラクスの薬価

未承認かつ薬価未収載です。

 

まとめ・あとがき

ベネトクラクスはこんな薬

  • 経口のBCL-2阻害薬
  • 白血病細胞のアポトーシス機能を回復させる

 

これまで慢性リンパ性白血病の治療選択肢は限られていたことから、今後。色々な薬剤開発が進めば良いなと感じています。

 

以上、今回は慢性リンパ性白血病と、今後期待されているベネトクラクスの作用機序についてご紹介しました☆

現時点では未承認のためご注意ください。

参考になったらシェアいただけると嬉しいです!
   

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

大阪薬科大学 卒。外資系製薬メーカー(MR)、薬剤師国家試験予備校講師、調剤薬局薬剤師を経て現在に至る。今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師です。薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。FP資格あり。

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