オプジーボとヤーボイ併用療法の作用機序【悪性黒色腫・腎細胞/大腸/肺がん】

2020年1月29日、厚労省の薬食審・医薬品第二部会にてオプジーボ（ニボルマブ）の適応に「MSI-Highエムエスアイハイの切除不能進行・再発の大腸がん」を追加することについて報告される予定です。（単剤治療）

その他、ヤーボイと併用した以下の適応拡大についても現在申請中です。

現時点では上記適応は未承認です。

基本情報

「※」はヤーボイ併用療法も可な疾患

肺がんについては2015年に二次治療以降でオプジーボ単剤療法が承認されていますが、今後は初回（一次）治療からヤーボイと併用して使用可能になると予想されますね。

木元 貴祥

今回はオプジーボとヤーボイを併用する以下の適応疾患を中心に解説していきます。

• 非小細胞肺がん
• 悪性黒色腫：2018年5月25日に承認
• 腎細胞がん：2018年8月21日に承認
• MSI-Highの大腸がん

その他のオプジーボ単剤については別の記事で解説しています。

ちなみに、標準治療が困難なMSI-Highの固形がんに対しては、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）が2018年12月に臓器横断的な承認を取得しています。

肺がんの分類について

肺がんは性質や薬の効き方によって“非小細胞肺がん”と“小細胞肺がん”に分類されています。

早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合、化学療法（抗がん剤や分子標的薬）の治療が中心となります。

木元 貴祥

この分類によって使用できる治療薬が異なりますので、順に各組織分類別に解説していきます。

非小細胞肺がんの治療（切除不能・再発の場合）

非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されています。

1. 非扁平上皮がん
2. 扁平上皮がん

非小細胞肺がん（非扁平上皮）の初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況によって以下の優先順位で使用する薬剤が細かく使い分けられています。¹⁾

• EGFR遺伝子変異陽性の場合：タグリッソ（一般名：オシメルチニブ）、イレッサ（一般名：ゲフィチニブ）、タルセバ（一般名：エルロチニブ）、ジオトリフ（一般名：アファチニブ）

• ALK融合遺伝子陽性の場合：アレセンサ（一般名：アレクチニブ）、ジカディア（一般名：セリチニブ）、ザーコリ（一般名：クリゾチニブ）

• ROS1融合遺伝子陽性の場合：ザーコリ（一般名：クリゾチニブ）

• BRAF遺伝子変異陽性の場合：タフィンラー（一般名：ダブラフェニブ）+メキニスト（一般名：トラメチニブ）併用療法

• PD-L1陽性の場合：キイトルーダ（一般名：ペムブロリズマブ）

• 上記遺伝子等がすべて陰性の場合：アバスチン（一般名：ベバシズマブ）などの分子標的薬と、シスプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペメトレキセドなどの抗がん剤＋免疫チェックポイント阻害薬（テセントリクやキイトルーダ）

抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬の併用については以下の記事で解説しています。

今回ご紹介するオプジーボ＋ヤーボイ併用療法はPD-L1陽性の場合の一次化学療法としての使用が見込まれますね。

現時点では未承認

木元 貴祥

オプジーボについては二次治療以降で単剤としても使用可能です。

非小細胞肺がんのうち、扁平上皮がんについては以下の記事をご確認ください。

悪性黒色腫とその治療

悪性黒色腫（メラノーマ）は皮膚がんの1つであり、ほくろのような黒色のがんができることからこのような名前が付けられています。

発生部位は足底（足のうら）が最も多く、体幹、顔面、爪が続きます。

悪性黒色腫は早期発見（StageⅠ～Ⅲの一部）できれば手術で取り除くことができ、その後は基本的に経過観察（無治療）でした。

しかし、StageⅢでBRAF遺伝子に変異がある場合、無治療では再発のリスクが高く、この場合、タフィンラー（ダブラフェニブ）＋メキニスト（トラメチニブ）併用療法が行われます。

詳しくは以下の記事をご覧ください。

また、BRAF遺伝子に変異が無い場合でも悪性黒色腫は術後の再発リスクが高いため、オプジーボ（ニボルマブ）やキイトルーダ（ペムブロリズマブ）の単剤による術後投与が行われることもあります。

一方、発見時に進行している場合（StageⅣ）は手術の適応とならず、抗がん剤や分子標的治療薬による治療が行われます。

主に使用される薬剤は以下があります。

• BRAF遺伝子変異ありの場合：ビラフトビ（エンコラフェニブ）＋メクトビ（ビニメチニブ）併用療法、タフィンラー（ダブラフェニブ）＋メキニスト（トラメチニブ）併用療法、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）

主には「ビラフトビ＋メクトビ」と「タフィンラー＋メキニスト」が使用されていますが、両治療法の比較等については以下の記事で考察しています。

• BRAF遺伝子変異無しの場合：免疫チェックポイント阻害薬（オプジーボ、ヤーボイ、キイトルーダ）の単剤投与、オプジーボ＋ヤーボイ併用療法

木元 貴祥

2018年5月に初めて免疫チェックポイント阻害薬同士（オプジーボ＋ヤーボイ）の併用療法が承認されていますね。

その後、腎細胞がんでも併用療法が承認（2018年8月）されていきました。

腎臓と腎細胞がん

腎臓は、ちょうど背骨の両側の、腰の高さのところに左右1つずつある臓器で、大きさは握りこぶしくらいのソラマメのような形をしています。

主な働きはご存知の通り、原尿の生成です。

原尿は「腎実質」と呼ばれる部位で血液を濾過（糸球体で濾過される）して生成されます。

その後、原尿は腎盂に集められた後に、尿管、膀胱を通っていきます。

腎細胞がんと治療薬

腎臓の中でも、腎実質の細胞から発生するのが腎細胞がんです。

腎細胞がんは初期では手術で取り除くことが可能ですが、肝臓や他臓器に転移が認められる場合、手術で取り除くことが困難になります。

一般的に、他の臓器のがんでは、手術により切除できない場合や他の臓器に転移が見られた場合には、抗がん剤による化学療法が行われます。

しかし、腎細胞がんの場合、これまでの抗がん剤ではがんに対する感受性が低く、一般的に化学療法が行われることはありませんでした。

かつて、薬物治療として唯一行われてきたのが、インターフェロンα（IFN-α）製剤やインターロイキン2（IL-2）製剤を用いたサイトカイン療法でした。

その後、分子標的治療薬として以下の薬剤が登場し、現在ではこれらの薬剤が一次治療の中心です。

• オプジーボ＋ヤーボイ併用療法
• スーテント（一般名：スニチニブ）：チロシンキナーゼ阻害薬
• ヴォトリエント（一般名：パゾパニブ）：チロシンキナーゼ阻害薬
• ネクサバール（一般名：ソラフェニブ）：チロシンキナーゼ阻害薬
• トーリセル（一般名：テムシロリムス）：mTOR阻害薬
• アフィニトール（一般名：エベロリムス）：mTOR阻害薬

これら薬剤の使い分けですが、下記のIMDCリスク分類（低・中・高リスク）による使い分けがよく行われています。

低リスクにはスーテントやネクサバールなどの分子標的治療薬単剤、中・高リスクにはオプジーボ＋ヤーボイ併用療法が用いられることが多いです。

2019年には免疫チェックポイント阻害薬（キイトルーダやバベンチオ）とインライタ（一般名：アキシチニブ）併用療法も承認されています。

木元 貴祥

益々使い分けが困難になりそうですね・・・（笑）

高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）の大腸がん

マイクロサテライトとは、正常細胞のDNAに存在する2から4塩基程度の単純な繰り返し配列のことを指します。

よくある例としては、シトシン（C）とアデニン（A）が交互に繰り返されるCAリピートと呼ばれるマイクロサテライトが有名です。

正常細胞のDNAの修復機構がうまく機能していないほど、がん細胞のマイクロサテライト不安定性が高頻度に見られてしまいます。

これを高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）と呼んでいます。

発見時に手術のできない進行・再発の大腸がんの場合、約5%にMSI-Highが認められると言われています。

通常、抗がん剤による化学療法＋アバスチン等の分子標的治療薬が基本ですが、これらに効かなくなった場合、オプジーボとヤーボイ併用療法の有効性が報告されています！

現時点では未承認

木元 貴祥

それではここからがんと免疫チェックポイントについて解説します。

がんと免疫チェックポイント

通常、がんができると生体内の免疫反応が活性化され、がん細胞を死に導こうとしますが、がん細胞はヒトの免疫機構から逃れる術をいくつか持っています。

がんが生体内の免疫反応から逃れる機構を免疫チェックポイントと呼んでいます。

オプジーボとヤーボイが関与する免疫チェックポイントには2種類ありますので、順番にご紹介いたします。

PD-L1とPD-1

がん細胞ではヒトの免疫反応を抑制する「PD-L1（ピーディーエルワン）」を大量に発現し、免疫反応（T細胞からの攻撃）から逃れています。

PD-L1はT細胞のPD-1と結合することで、T細胞の活性を抑制させる働きがある、いわば、ブレーキのような働きを担っています。

木元 貴祥

本来、PD-L1やPD-1はT細胞が自己を攻撃しない（自己免疫抑制作用）のために体内に存在していますが、がん細胞はそれを逆手に取っています。

B7とCTLA-4

通常、がん細胞を発見した抗原提示細胞はT細胞に抗原を提示し、「がん細胞を攻撃する」ように指令を出します。

指令を受けたT細胞はがん細胞を攻撃し、排除しようとします。

しかしながら、抗原提示細胞は「B7」と呼ばれる分子を発現することがあり、B7がT細胞の「CTLA-4」に結合すると、T細胞の活性が抑制されます。

本来、B7やCTLA-4はT細胞が自己を攻撃しない（自己免疫抑制作用）のために体内に存在していますがこれも逆手に利用されているわけですね。

オプジーボ＋ヤーボイ併用療法の作用機序

オプジーボがPD-1、ヤーボイがCTLA-4をそれぞれ阻害するため、これらを併用するとT細胞の活性化がより顕著になります。

その他にもがん細胞内には、制御性T細胞（Treg：“ティーレグ”と読みます）が存在していることが知られています。

このTregにはCTLA-4が多量に発現していて、CTLA-4が抗原提示細胞（樹状細胞）に作用することで、樹状細胞の活性が低下してしまいます。

ヤーボイはTregのCTLA-4も阻害することが可能なため、Tregの活性化を抑制し、樹状細胞を活性化することでがんに対する免疫活性を高めることが可能です！

このように

• オプジーボによるT細胞とがん細胞のブレーキ解除
• ヤーボイによる抗原提示細胞からのブレーキ解除

によって、各単剤治療よりもT細胞が活性化され、がん細胞を排除できると考えられています。

非小細胞肺がんのエビデンス紹介：CheckMate-227試験

非小細胞肺がんの一次化学療法としてオプジーボ＋ヤーボイ併用療法の根拠となった試験をご紹介します。

CheckMate-227試験²⁾は、切除不能な非小細胞肺がんの一次化学療法として「①オプジーボ＋ヤーボイ併用療法」、「②オプジーボ単剤療法」、「③オプジーボ＋プラチナ製剤を含む化学療法」、「④プラチナ製剤を含む化学療法」の4群間の試験で、以下のパートから構成されています。

今回はパート1が根拠試験とされており、主要評価項目はパート1aにおける「全生存期間」でした。オプジーボとヤーボイの併用療法と化学療法の結果は下表の通りです。

化学療法単独と比較して、オプジーボ＋ヤーボイ併用療法は有意に生存期間を延長していますね。

悪性黒色腫のエビデンス紹介

悪性黒色腫で術後補助療法のオプジーボ単剤治療、進行・再発の場合のオプジーボとヤーボイ併用療法のエビデンスをご紹介します。

術後補助療法：CheckMate-238試験

本試験は、根治切除後の再発リスクが高いステージⅢb/cまたはステージⅣの悪性黒色腫患者さんを対象に、ヤーボイ（一般名：イピリムマブ）とオプジーボを比較した第Ⅲ相試験です。³⁾

治療期間は共に12か月（1年）間です。

本試験の主要評価項目は「無再発生存期間（RFS）」でした。

*12か月RFS（無再発生存期間）率：12か月時点で再発せずに生存されている割合

木元 貴祥

このようにヤーボイと比較してオプジーボでは有意に再発率を低下させることが示されました。

進行・再発の場合：CheckMate-067試験

進行・再発でオプジーボ＋ヤーボイ併用療法の根拠となった臨床試験をご紹介します。

本試験は、BRAF遺伝子変異有無を問わず、未治療の悪性黒色腫患者さんを対象にオプジーボ単剤群、ヤーボイ単剤群、オプジーボ+ヤーボイ併用療法群を直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。⁴⁾

主要評価項目の無増悪生存期間、全生存期間は共に単剤群と比較して併用療法群で有意に延長していました。

*治療を開始してから、がんが大きく（増大）するまでの期間

腎細胞がんのエビデンス紹介：CheckMate-214試験

腎細胞がんの根拠となった臨床試験を一つご紹介します。

本試験は未治療の進行腎細胞がん患者さんを対象に、スーテント（一般名：スニチニブ）群とオプジーボ＋ヤーボイ併用療法群を直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。⁵⁾

主要評価項目は「中・高リスク」の患者さんにおける「全生存期間」、「無増悪生存期間」、「奏効率^†」でした。

以下は中・高リスク患者さんにおける結果です。

†奏効率：がんが30%以上縮小した患者さんの割合

このように、今までの標準治療であるスーテントと比較して、オプジーボ＋ヤーボイ併用療法は有意に生存期間を延長することが示されました。

MSI-High大腸がんのエビデンス：CheckMate-142試験

MSI-High大腸がんの根拠となった臨床試験をご紹介します。⁶⁾

本試験はフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤（5-FU系薬剤）を含む化学療法で増悪したMSI-Highの進行・再発大腸がん患者さんを対象に、オプジーボ単剤療法とオプジーボ＋ヤーボイ併用療法を検討した国際共同第Ⅱ相臨床試験です。

オプジーボ＋ヤーボイ併用療法の9か月時点の生存率は87%、12か月時点の生存率は85%という結果でした。

木元 貴祥

二次・三次治療以降を対象としていてこの結果はすごいですね・・。

ちなみに、本試験のオプジーボ単独投与による治療成績も過去に報告されています。⁷⁾

あとがき

現在、免疫チェックポイント阻害薬の開発は多く行われています。

初の免疫チェックポイント阻害薬として登場したオプジーボは本庶佑氏のノーベル医学・生理学賞（2018年）にも繋がっていますので非常に話題性がありました。

2018年5月には初の免疫チェックポイント阻害薬同士（オプジーボ＋ヤーボイ）の併用療法が承認され、同年12月には初の免疫チェックポイント阻害薬（キイトルーダやテセントリク）＋化学療法が承認されています。

2019年には腎細胞がんの一次治療として免疫チェックポイント阻害薬＋分子標的治療薬も承認されていますので、治療の向上が期待できますね！

以上、今回はオプジーボ（ニボルマブ）＋ヤーボイ（イピリムマブ）併用療法の適応疾患とその作用機序についてご紹介しました！