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レットヴィモ(セルペルカチニブ)の作用機序【RET陽性の肺がん】

2021年9月27日、「RET融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん」を対象疾患とするレットヴィモ(セルペルカチニブ)が承認されました!

日本イーライリリー|ニュースリリース

基本情報

製品名レットヴィモカプセル40mg/80mg
一般名セルペルカチニブ
製品名の由来不明
製造販売日本イーライリリー(株)
効能・効果RET融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん
用法・用量通常、成人にはセルペルカチニブとして1 回160 mg を1 日2 回経口投与する。
なお、患者の状態により適宜減量する。
収載時の薬価

 

肺がん領域では初のRETレット阻害薬ですね。他疾患ではマルチキナーゼ阻害薬の一部(例:レンビマカボメティクススチバーガ)がRET阻害作用を示しますが、RET選択的阻害薬は国内初ではないでしょうか?

 

木元 貴祥
海外でも既に「RETEVMO」という製品名で承認・販売されています。

 

今回は非小細胞肺がんとRET融合遺伝子、そしてレットヴィモ(セルペルカチニブ)の作用機序・エビデンスについて解説です!

 

肺がんの分類について

肺がんは性質や薬の効き方によって“非小細胞肺がん”と“小細胞肺がん”に分類されています。

早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合、化学療法(抗がん剤や分子標的薬)の治療が中心となります。

 

木元 貴祥
この分類によって使用できる治療薬が異なりますが、今回は非小細胞肺がんを解説していきます。

 

非小細胞肺がんの治療(切除不能・再発の場合)

非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されています。

  1. 非扁平上皮がん
  2. 扁平上皮がん

 

今回は①非扁平上皮がんを中心にご紹介します。②扁平上皮がんについては以下の記事をご確認ください。

ポートラーザ(ネシツムマブ)の作用機序と副作用【肺がん】

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非小細胞肺がん(非扁平上皮がん)の初回化学療法(一次化学療法)は、がんの遺伝子状況によって以下の優先順位で使用する薬剤が細かく使い分けられています。1)

 

タグリッソ(オシメルチニブ)の作用機序と副作用【肺がん】

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木元 貴祥
最も頻度が高いのがこのEGFR遺伝子変異陽性で、約半数を占めています。

 

アレセンサ(アレクチニブ)の作用機序【ALK陽性の肺がん・ALCL】

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ロズリートレク(エヌトレクチニブ)の作用機序【NTRK陽性の固形がん/ROS1陽性の肺がん】

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タフィンラー(ダブラフェニブ)の作用機序【肺がん】

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キイトルーダ(ペムブロリズマブ)の作用機序【肺がん/乳がん/悪性黒色腫】

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テセントリク(アテゾリズマブ)の作用機序【肺がん/乳がん/肝がん】

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今回ご紹介するRET融合遺伝子陽性は非小細胞肺がんの1~2%に認められると言われています。2)

 

レットヴィモの根拠とされている第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験(LIBRETTO-001)では化学療法未治療例と既治療例が含まれていて、海外では初回化学療法から使用可能です。

日本でも添付文書の適応上は初回から使用可能ですね!

 

木元 貴祥
初回化学療法としての臨床試験(LIBRETTO-431試験)も進行中のため、こちらの結果も気になるところ。

 

RET融合遺伝子陽性のがん細胞

がん細胞が増殖するメカニズムは様々な仕組みが存在していますが、がん細胞は増殖因子の結合する受容体を持っています。

受容体を構成する遺伝子の1つに「RET遺伝子」が知られていて、正常なRET遺伝子を持つ受容体では、増殖因子が結合することで刺激が細胞内を伝達(シグナル伝達)し、核内に刺激が届けられることでがん細胞が増殖します。

しかし、増殖因子が存在しない場合、刺激が核に伝達しないため、がん細胞は増殖しません。

 

何らかの原因でRET遺伝子とその他の遺伝子が転座(ひっくり返ってくっつく)してしまうことがあり、この結果、融合してできる異常な遺伝子が「RET融合遺伝子」です。

RET融合遺伝子から転写・翻訳して合成される異常なRET融合タンパクは発がんの原因になったり、増殖因子がなくてもがんの増殖活性を促したりします。

RET融合遺伝子とは?肺がんではRET-KIF5B融合が多い

 

レットヴィモ(セルペルカチニブ)の作用機序

ルマクラスは異常なRET融合タンパクに対する阻害薬です。RET融合タンパクの働きが抑制されることで、がん細胞の増殖抑制効果が得られると期待されています。

レットヴィモ(セルペルカチニブ)の作用機序:RET融合タンパクの選択的阻害薬

 

エビデンス紹介:LIBRETTO-001試験

根拠となったのはRET融合遺伝子陽性の以下のがん患者さんを対象とした国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験(LIBRETTO-001試験)です。日本人も含まれています。2)

  • 非小細胞肺がん(化学療法未治療例39例と既治療例105例)
  • 甲状腺がん
  • 非髄様甲状腺がん
  • 固形がん

 

今回は非小細胞肺がんの部分を紹介します。主要評価項目は「奏効率」とされ、結果は以下の通りでした。

  • 奏効率(化学療法未治療例):85%(95%CI:54%~73%)
  • 奏効率(化学療法既治療例):64%(95%CI:70%~94%)

 

木元 貴祥
参考までに、頭蓋内奏効が得られた割合は91%とのことですので、脳への移行性も高いと推察されますね!

 

用法・用量

通常、成人にはセルペルカチニブとして1回160mgを1日2回経口投与します。

患者の状態により適宜減量

 

副作用

20%以上に認められる副作用として、口内乾燥(42.8%)、下痢、浮腫、疲労、発疹などが報告されています。

 

また、重大な副作用としては

  • 肝機能障害(39.4%)
  • QT間隔延長(14.4%)
  • 過敏症(10.6%)
  • 高血圧(29.4%)

が挙げられていますので特に注意が必要です。

 

木元 貴祥
いずれも減量・休薬基準が設けられていますね。

 

収載時の薬価

現時点では薬価未収載です。

 

まとめ・あとがき

レットヴィモはこんな薬

  • RET融合タンパクの選択的阻害薬
  • RET融合タンパクを阻害することでがん細胞の増殖を抑制する
  • 1日2回経口投与

 

RET融合遺伝子陽性の固形がんに対しても治療効果が認められているため、将来的にはキイトルーダやロズリートレクのような臓器横断的の承認も期待できるのではないでしょうか?

ヴァイトラックビ(ラロトレクチニブ)の作用機序【NTRK陽性の固形がん】

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以上、今回は非小細胞肺がんとRET融合遺伝子、そしてレットヴィモ(セルペルカチニブ)の作用機序・エビデンスについて解説しました♪

 

参考資料・論文等

  1.  日本肺癌学会|肺癌診療ガイドライン2020年版
  2. LIBRETTO-001試験:N Engl J Med 2020; 383:813-824

 

 

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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