8.感染症

ロナプリーブ点滴静注(カシリビマブ/イムデビマブ)の作用機序【COVID-19】

2021年7月19日、「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)」を対象疾患とする抗体カクテル療法の「ロナプリーブ点滴静注セット」が特例承認されました!同日の薬食審医薬品第二部会にて審議され、当日中の特例承認です。

厚労省|新型コロナウイルス治療薬の特例承認について

中外製薬|ニュースリリース

基本情報

製品名ロナプリーブ点滴静注セット300/1332
一般名カシリビマブ(遺伝子組換え)
イムデビマブ(遺伝子組換え)
製品名の由来a rePRiEVE from coRONA に由来する。
製造販売中外製薬(株)
効能・効果SARS-CoV-2による感染症
用法・用量通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、
カシリビマブ(遺伝子組換え)及びイムデビマブ(遺伝子組換え)として
それぞれ600mgを併用により単回点滴静注する。
薬価国が買い取って医療機関に提供するため、薬価収載されない

<効能又は効果に関連する注意(抜粋)>

  • 臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと。

 

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2:Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)に対する初の治療薬としてはベクルリー、オルミエントに次ぐもので、初の抗体治療です!

ベクルリー(レムデシビル)の作用機序・副作用【COVID-19】

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木元 貴祥
ベクルリーと同様、「特例承認制度」と呼ばれる制度によって承認されていますよ~。

 

既に米国では「軽症から中等症」で重症化リスクの高い患者さんに対して緊急使用が許可されています。重症化リスクについては記事内で後述していますので参考にしてみてください。

 

今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ロナプリーブの作用機序・エビデンスについて解説していきます!

 

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)とは

2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

 

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関(WHO) は正式名称を「COVID-19(新型コロナウイルス感染症)」と発表しました。

「COVID-19」の読み方:コヴィッド・ナインティーン

 

木元 貴祥
ウイルス名がSARS-CoV-2、疾患名がCOVID-19ですね。たまに混同してしまいます(笑)

 

SARSサーズ(Severe acute respiratory syndrome coronavirus:重症急性呼吸器症候群)と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス(SARS-CoV)でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

 

 

症状としては無症状から風邪様症状(発熱、倦怠感、咳、味覚異常)が多く、重症化することはあまりありません。

しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患(例:糖尿病心不全COPD等の呼吸器疾患)を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。

 

重症化の可能性や世界的なパンデミックにより、日本においてCOVID-19は2020年1月に感染症法に基づく「指定感染症」及び検疫法に基づく「検疫感染症」に指定されました。

【参考】内閣官房|新型コロナウイルス感染症の指定感染症等への指定について

 

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の増殖メカニズム

コロナウイルスの外観は「コロナ(太陽の光冠)」に似ていることからその名前が付けられています。

分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね!主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

 

木元 貴祥
ウイルスの分類・・・いくつかありますが覚えていますか??特徴と代表例はこんな感じですね。1)

 

ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。

ゾルゲンスマ(オナセムノゲンアベパルボベク)の作用機序・特徴【脊髄性筋委縮症】

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プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。

 

SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。

 

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。

  1. 吸着・膜融合・脱殻:ヒト細胞内に入る
  2. ゲノム(RNA)の複製とタンパク質合成:ヒト細胞内で増える
  3. 細胞からの遊離:ヒト細胞外へ出て、他の細胞に感染する

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の感染・増殖メカニズム

 

上記②のRNAの複製過程では、「RNA依存性RNAポリメラーゼ(別名:レプリカーゼ)」と呼ばれるウイルスタンパク質が中心を担っていて、これを阻害するのがベクルリー(一般名:レムデシビル)です。

ベクルリー(レムデシビル)の作用機序・副作用【COVID-19】

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ここでは「①吸着」を詳しく見ていきましょう。

SARS-CoV-2の膜には「スパイクタンパク質」が存在していて、吸着に関与しているのはその中のRBD(receptor binding domain)と呼ばれる部位です。

RBDがヒト細胞膜にあるACE2受容体と結合することで、SARS-CoV-2が吸着・侵入していきます。

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のRBD(receptor binding domain)がヒトのACE2受容体と結合することで吸着・侵入が引き起こされる

 

ちなみに、スパイクタンパク質を標的にしたmRNAワクチンも2021年に承認されていますね。

コミナティ、バキスゼブリア、モデルナの作用機序【新型コロナウイルスワクチン】

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ロナプリーブ点滴静注の作用機序:抗体カクテル療法

ロナプリーブは以下の2つの抗体薬を配合した薬剤です。

  • カシリビマブ
  • イムデビマブ

 

いずれもSARS-CoV-2のRBDに対するモノクローナル抗体(結合部位は少し異なる)2)のため、RBDとACE2受容体との結合が抑制されることで増殖抑制効果を発揮すると考えられています。

ロナプリーブ点滴静注(カシリビマブ+イムデビマブ)の作用機序:抗RBD抗体で、ACE2との結合を阻害することで新型コロナウイルスの増殖抑制効果を発揮する抗体カクテル療法

 

カシリビマブとイムデビマブはRBDの二つの異なる部位に結合するため、理論的には耐性などが生じにくいと考えられていますね!2)

 

木元 貴祥
それにしても抗体薬2種類を配合させるなんてすごい・・・薬価収載はされないですが、もしされていればかなり高額になりそう(笑)

 

エビデンス紹介:REGN-COV 2067試験

根拠となった臨床試験を一つご紹介します。

REGN-COV 2067試験は入院をしていない成人COVID-19患者さん(酸素飽和度が93%以上)を対象に、ロナプリーブ点滴静注とプラセボを比較した国際共同第Ⅰ~Ⅲ相臨床試験です。そのうち、第Ⅲ相部分については「重症化リスク」の患者さんを対象としています(n=4,567)。

 

重症化リスクの定義ですが、臨床試験では次の重症化リスク因子を少なくとも一つ有するとされていました。

  • 50歳以上
  • 肥満(BMI 30kg/m2以上)
  • 心血管疾患(高血圧を含む)
  • 慢性肺疾患(喘息を含む)
  • 1型又は2型糖尿病
  • 慢性腎障害(透析患者を含む)
  • 慢性肝疾患
  • 免疫抑制状態(治験責任医師等の判断による。例:悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良のHIV、AIDS、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与)

 

第Ⅰ~Ⅱ相部分については既に中間解析が論文報告されていて、ウイルス量の低下が認められています。3)

 

第Ⅲ相部分の主要評価項目は「入院又は死亡のリスク」とされ、結果は以下の通りでした。4)

REGN-COV 2067試験
第Ⅲ相部分
ロナプリーブ
1,200mg
n=736
プラセボ群
n=748
ロナプリーブ
2,400mg
n=1,355
プラセボ群
n=1,314
29日までにCOVID-19により入院又は死亡した患者
リスク低下70%
(p=0.0024)
71%
(p<0.0001)
イベント発現例数7(1.0%)24(3.2%)18(1.3%)62(4.6%)
COVID-19の症状消失までの期間
短縮期間(中央値、日)4
(p<0.0001)
4
(p<0.0001)
中央値(日)10141014

 

いずれの投与量においてもプラセボ群と比較して有意な入院・死亡リスクの低減が認められていますね!

 

副作用

重大な副作用として、

  • 重篤な過敏症(頻度不明)
  • infusion reaction(0.2%)

が挙げられています。infusion reactionが認められた場合には投与速度の減速、投与中断又は投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与することとされています。

 

ただ、全体的な副作用については前述の第Ⅰ~Ⅱ相部分で過敏反応、注入関連反応などが報告されていますが、頻度は1%程でした。3)

 

用法・用量:300製剤と1332製剤

通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ(遺伝子組換え)及びイムデビマブ(遺伝子組換え)としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注します。

 

300製剤バイアルの場合、それぞれ300mgが配合されているため、1回あたり2バイアル使用ですね。1332製剤バイアル(11.1mL)には、2回投与分(1回5mL)が含まれているとのことです。

1332製剤バイアルから1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、室温(25℃まで)で最大16時間、又は2~8℃で最大48時間保存可能

 

また、投与時期については以下の記載があります。

  • SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。
  • 臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。

 

木元 貴祥
基本は症状発現から7日以内ですね!

 

重症化リスク因子の目安

重症化リスク因子については、その代表的な例として、

  1. 承認審査での評価資料となった海外第Ⅲ相試験(COV-2067 試験)の組み入れ基準
  2. 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き5)
  3. 米国の緊急使用許可(EUA)において例示されている重症化リスク因子

が想定されています。6)

 

具体的には①②は以下とされていました。③については引用元6)をご確認ください。

<COV-2067 試験)の組み入れ基準>

  • 50 歳以上
  • 肥満(BMI 30 kg/m2 以上)
  • 心血管疾患(高血圧を含む)
  • 慢性肺疾患(喘息を含む)
  • 1 型又は 2 型糖尿病
  • 慢性腎障害(透析患者を含む)
  • 慢性肝疾患
  • 免疫抑制状態(治験責任医師等の判断による。例:悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良の HIV、AIDS、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与)

<(COVID-19)診療の手引き>

  • 65 歳以上の高齢者
  • 悪性腫瘍
  • 慢性閉塞性肺疾患(COPD)
  • 慢性腎臓病
  • 2型糖尿病
  • 高血圧
  • 脂質異常症
  • 肥満(BMI 30 以上)
  • 喫煙
  • 固形臓器移植後の免疫不全
  • 妊娠後期

 

実際には上記を参考に、医師の判断によって投与可否が決まります。

 

まとめ・あとがき

ロナプリーブはこんな薬

  • 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する初の抗体カクテル療法
  • 2種類の抗体がウイルスのRBDに結合することで、ヒト細胞への侵入を抑制する
  • 重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者さんが対象
  • 症状発現から7日以内に単回点滴静注する

 

これまでCOVID-19の治療薬はベクルリーやオルミエントがあるものの、対象は中等度から重症の患者さんに限られていました(ベクルリーは中等症から使用可能ですが、供給の問題で重症例に限られている)。

ベクルリー(レムデシビル)の作用機序・副作用【COVID-19】

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ロナプリーブは軽症から中等症の患者さんに使用できるため、朗報ではないでしょうか(重症化リスクを有する場合のみ)。同じく軽症から使用可能となる見込みであったアビガン(ファビピラビル)は臨床試験の追加データが必要と判断されたため、継続審議中です。いつになることやら・・・。

アビガン(ファビピラビル)の作用機序【新型コロナウイルス(COVID-19)】

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国内で使用可能なワクチンについては以下の記事でまとめていますので、併せてご参考くださいませ♪

コミナティ、バキスゼブリア、モデルナの作用機序【新型コロナウイルスワクチン】

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以上、今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ロナプリーブの作用機序・エビデンスについて解説しました!

 

 

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木元 貴祥

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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