ベクルリー（レムデシビル）の作用機序・副作用【COVID-19】

2021年4月23日、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）」を対象疾患とするベクルリー点滴静注液（レムデシビル）とオルミエント（バリシチニブ）の併用療法が承認されました！

オルミエントは経口のJAK阻害薬に分類されていて、併用する場合、中等症から重症の新型コロナ肺炎に使用が見込まれます。

製品名	ベクルリー点滴静注液100mg/点滴静注用100mg
一般名	レムデシビル
製品名の由来	特になし
製造販売	ギリアド・サイエンシズ（株）
効能・効果	SARS-CoV-2による感染症※
用法・用量	記事内参照
収載時の薬価	63,342円

ベクルリーは2020年5月7日に重症の「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）」を対象として承認されましたが、その後、重症度による制限は解除されています（2022年3月18日より、重症化リスク因子を有する軽症にも使用可能：ニュースリリース）。

現在は以下に該当すれば使用可能ですね。

 

また、オルミエントと併用する場合には以下に該当する場合のみとされています。

オルミエント添付文書より

＜効能又は効果に関連する注意（抜粋）＞

• SARS-CoV-2による肺炎：酸素吸入、人工呼吸管理又は体外式膜型人工肺（ECMO）導入を要する患者を対象に入院下で投与を行うこと。

 

 

ベクルリーは2019年末頃から中国を中心に世界的なパンデミックを引き起こした新型コロナウイルス（SARS-CoV-2：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）に対する初の治療薬ですね！

 

 

今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ベクルリーの作用機序・エビデンス、そして特例承認制度について解説していきます！

 

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とは

2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

 

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関（WHO） は正式名称を「COVID-19（新型コロナウイルス感染症）」と発表しました。

「COVID-19」の読み方：コヴィッド・ナインティーン

 

 

SARSサーズ（Severe acute respiratory syndrome coronavirus：重症急性呼吸器症候群）と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス（SARS-CoV）でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

 

 

症状としては無症状から風邪様症状（発熱、倦怠感、咳、味覚異常）が多く、重症化することはあまりありません。

しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患（例：糖尿病、心不全、COPD等の呼吸器疾患）を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。

 

重症化の可能性や世界的なパンデミックにより、日本においてCOVID-19は2020年1月に感染症法に基づく「指定感染症」及び検疫法に基づく「検疫感染症」に指定されました。

【参考】内閣官房｜新型コロナウイルス感染症の指定感染症等への指定について

 

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の増殖メカニズム

コロナウイルスの外観は「コロナ（太陽の光冠）」に似ていることからその名前が付けられています。

分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね！主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

 

 

ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。

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プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。

 

SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。

 

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。

 

上記②のRNAの複製過程では、「RNA依存性RNAポリメラーゼ（別名：レプリカーゼ）」と呼ばれるウイルスタンパク質が中心を担っています。

 

ちなみに、mRNAワクチンも2021年に承認されましたので、期待したいと思います！

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重症度別の治療方法

現在、重症度別の治療方法については厚労省の「新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き」や日本感染症学会の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾に掲載されています。

新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き 第10.0版

 

中等症Ⅰ～重症例ではベクルリーが使用され、重症例では適宜ステロイドやオルミエント（バリシチニブ）が併用されます。

 

軽症・中等症Ⅰで重症化リスク因子のある場合には以下の選択肢です。

 

各薬剤の特徴については「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾が分かりやすいと思います♪（下図。一部抜粋）

 

ベクルリー（レムデシビル）の作用機序：RNAポリメラーゼ阻害

ベクルリーはRNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害するといった作用機序を有しています！^2-3)

ウイルスのゲノム（RNA）の複製がストップすることでヒト細胞内で増殖することができなくなり、結果としてウイルスの増殖抑制効果を発揮すると考えられていますね。

 

単剤のエビデンス紹介：ACTT試験、SIMPLE試験

ベクルリー単剤の根拠となった臨床試験の一つがACTT試験です。

アメリカ国立衛生研究所（NIH）より予備的解析の結果が公表されていますので、その概要についてご紹介します。^5-6)

 

本試験はSARS-CoV-2による肺炎で入院している重症患者さん（酸素飽和度（SpO₂）≦94％、酸素吸入や体外式膜型人工肺（ECMOエクモ）が必要、浸潤影やラ音の確認、などの基準あり）を対象に、プラセボとベクルリーの10日間投与を比較する国際共同第Ⅲ相臨床試験です。日本も含まれています。

 

主要評価項目は「回復までの期間」とされ、結果は下表の通りでした。

	プラセボ群	ベクルリー群
回復までの期間（中央値）	15日	10日
	HR=1.29 (95%CI:1.12-1.49) p＜0.001
29日までの死亡率	15.2％	11.4％
	HR=0.73（95%CI:0.52-1.03）

 

 

また、SIMPLE試験という試験も行われていて、本試験の重症患者さんに限った結果も発表されています。⁷⁾

本報告は肺炎症状があり、酸素レベルが低下しているが、人工呼吸器などを必要としていない患者さんを対象にベクルリー5日投与群と10日投与群を比較した第Ⅲ相試験です（日本は含まれていない）。

 

主表評価項目は「14日時点での臨床的改善割合」で、結果は下表の通りでした。

	ベクルリー 5日投与群	ベクルリー 10日投与群
14日時点での臨床的改善割合	64.5％	53.8％
	p＝0.16
退院した割合	60.0％	52.3％
	p＝0.44
死亡率	8%	11%
	p＝0.70

 

効果的には5日投与でも10日投与でも同程度であることが示されていますね。

 

 

また、中等度の患者さんを対象としたGS-US-540-5774試験においても有効性が確認されています。⁸⁾

 

オルミエント併用のエビデンス紹介：ACTT-2試験

ベクルリーとオルミエント併用の根拠となった臨床試験をご紹介します（ACTT-2試験）。⁹⁾

本試験はベクルリー単独群とベクルリー＋オルミエント併用群を比較する第Ⅲ相臨床試験で、主要評価項目は「治療期間における回復までの期間」とされました。

	ベクルリー単独群	ベクルリー＋ オルミエント群
回復までの期間中央値（全例）	8日	7日
	回復率1.16（95% CI:1.01-1.32） P=0.03
回復までの期間中央値（重症例）	18日	10日
	回復率1.51（95% CI:1.10〜2.08）
28日間の死亡率	7.8％	5.1％
	HR=0.65（95％CI:0.39-1.09）

 

軽症例も含めた全例では回復までの期間を1日早めていますが、重症例に限ると8日間短縮していますね！まずは重症例に対してベクルリーとオルミエント併用が使用されていくと予想されます。

 

なお、オルミエントの作用機序はJAK阻害薬のため、新型コロナウイルス感染症に伴う各種炎症反応を抑制させることで、重篤化を防ぐと考えられますね。

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副作用

肝機能障害、下痢、皮疹、腎機能障害などの頻度が高く、重篤な副作用として多臓器不全、敗血症性ショック、急性腎障害、低血圧、Infusion Reactionなどが報告されています。^3-4)

 

従って、重度の腎機能障害（成人や乳児、幼児、小児はeGFRが30mL/min未満、生期産新生児（7～28日）では血清クレアチニン1mg/dL以上）では治療上の有用性が上回ると判断される場合にのみ投与することとされ、肝機能としてALT値が基準範囲上限の5倍以上の場合は投与しないことが望ましいとされています。

 

肝機能や腎機能には特に注意が必要そうですね。

 

用法・用量

下表の通り、レムデシビルとしていずれも1日1回点滴静注します。

対象	投与初日	投与2日目以降
成人及び体重40kg以上の小児	200mg	100mg
体重3.5kg以上40kg満の小児	5mg/kg	2.5mg/kg

 

なお、総投与期間は10日までとされています。

 

 

また、用法及び用量に関連する注意として以下の記載があります。

 

SIMPLE試験⁷⁾やGS-US-540-5774試験では5日投与でも10日投与と同程度の治療効果が得られたことが根拠となっています。

 

オルミエントと併用する場合、オルミエントの用法・用量は以下の通りです。

• 通常、成人にはレムデシビルとの併用においてバリシチニブとして4mgを1日1回経口投与する。なお、継続投与期間は14日間までとする。

 

特例承認制度とは

今回、ベクルリーは「特例承認制度」を利用して迅速な申請・承認プロセスが行われていますが、これはどういった制度なのでしょうか？

 

通常、新薬の申請から承認までは約1年間の期間が必要で、その期間内にPMDAや厚労省による審査・審議が行われます。でも、COVID-19の場合、1年も待てませんよね・・・。

 

そこで、特例的に通常よりも簡略化した審査・審議で承認することが可能となるのが特例承認制度です！！

 

当制度は薬機法第14条の3第1項に定められている制度で、以下の2点をクリアしている場合、適応となります。（一部抜粋）

 

 

確かに米国FDAがベクルリーの使用を認めましたが、正式な承認ではなく、あくまで「緊急使用の許可」だけです。少し無理やりな気もしますが、厚労省は②にも該当すると認めたということでしょうね。

 

Lunaさんのサイト（特例承認ってなに？なぜアビガンではなくレムデシビルなの？その妥当性は？）でもアビガン（ファビピラビル）との違い等、色々考察されていましたので参考になるかと思います！是非ご参考ください。

特例承認制度の概要とレムデシビルが適応されることの是非について考えます。#レムデシビル　#特例承認　#アビガン
特例承認ってなに？なぜアビガンではなくレムデシビルなの？その妥当性は？ - るなの株と医療ニュースメモhttps://t.co/e1pZzHTHRG

— るな@株と医療ニュースメモ (@Luna11053) May 4, 2020

 

本制度を利用し、ベクルリーは2020年5月4日に承認申請し、2020年5月7日に医薬品第二部会で審議され、承認了承後、同日中に承認されました！

 

 

ただし、全例調査や文書での同意、臨床成績の提出など、いくつかの承認条件も定められていますね。

 

収載時の薬価：一般流通開始は2021年10月18日

承認当初は無償提供のため、薬価未収載状態でしたが、その後薬価収載されることになりました！

収載時（2021年8月12日）の薬価は以下の通りです。

• ベクルリー点滴静注用100mg：63,342円

 

ただし、薬価収載後も一般流通品の流通が開始されるまでの間は、引き続き、国が購入して配分するとのことです。

厚労省｜新型コロナウイルス感染症におけるレムデシビル製剤の薬価収載に伴う医療機関への配分等について

 

その後、一般流通品の流通が開始される日は2021年10月18日と事務連絡がありました。

厚労省｜新型コロナウイルス感染症におけるレムデシビル製剤の薬価収載に伴う医療機関への配分等について（その２）（依頼）

 

一般流通品を投与した際は、通常の手続き通りに保険請求を行うとのことでした。

 

算定根拠等については以下をご確認ください。

【新薬：薬価収載】15製品+再生医療等製品（2021年8月12日）

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まとめ・あとがき

 

COVID-19はワクチンや有効な治療薬も存在していませんでしたが、そんな中でのベクルリーの登場は非常に朗報かと思います！

 

その後、初の抗体カクテル療法のロナプリーブ点滴静注（カシリビマブ/イムデビマブ）も登場しました！

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2021年末には軽症から使用可能な初の経口薬のラゲブリオ（モルヌピラビル）も登場し、2022年にはパキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）も登場です。

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ワクチンも2021年に承認されましたので、期待したいところ。

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以上、今回は国内初の新型コロナウイルス治療薬であるベクルリー（レムデシビル）の作用機序について解説しました。