ベクルリー（レムデシビル）の作用機序・副作用【COVID-19】

2020年5月7日、重症の「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）」を対象疾患とするベクルリー点滴静注液（レムデシビル）が承認されました！

同日行われた厚労省の薬食審医薬品第二部会にて審議され、承認了承後、当日中にスピード承認です。

ギリアド・サイエンシズ｜ニュースリリース

基本情報

2019年末頃から中国を中心に世界的なパンデミックを引き起こした新型コロナウイルス（SARS-CoV-2：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）に対する初の治療薬ですね！

米国FDAは2020年5月1日に重症の患者さんに対してベクルリーの緊急使用を許可しています。日本でも同じく、原則として重症の患者さんへの使用に限られます。

【参考】FDA｜Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Issues Emergency Use Authorization for Potential COVID-19 Treatment

木元 貴祥

日本では米国の緊急使用を受けて、「特例承認制度」と呼ばれる制度によってベクルリーの早期申請・承認を行ったという流れです。2020年5月4日に申請して同月7日に承認、すごい早さです(笑)

今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ベクルリーの作用機序・エビデンス、そして特例承認制度について解説していきます！

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とは

2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関（WHO） は正式名称を「COVID-19（新型コロナウイルス感染症）」と発表しました。

「COVID-19」の読み方：コヴィッド・ナインティーン

木元 貴祥

ウイルス名がSARS-CoV-2、疾患名がCOVID-19ですね。たまに混同してしまいます（笑）

SARSサーズ（Severe acute respiratory syndrome coronavirus：重症急性呼吸器症候群）と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス（SARS-CoV）でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

症状としては無症状から風邪様症状（発熱、倦怠感、咳、味覚異常）が多く、重症化することはあまりありません。

しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患（例：糖尿病、心不全、COPD等の呼吸器疾患）を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。

重症化の可能性や世界的なパンデミックにより、日本においてCOVID-19は2020年1月に感染症法に基づく「指定感染症」及び検疫法に基づく「検疫感染症」に指定されました。

【参考】内閣官房｜新型コロナウイルス感染症の指定感染症等への指定について

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の増殖メカニズム

コロナウイルスの外観は「コロナ（太陽の光冠）」に似ていることからその名前が付けられています。

分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね！主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

木元 貴祥

ウイルスの分類・・・いくつかありますが覚えていますか？？特徴と代表例はこんな感じですね。¹⁾

ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。

プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。

SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。

上記②のRNAの複製過程では、「RNA依存性RNAポリメラーゼ（別名：レプリカーゼ）」と呼ばれるウイルスタンパク質が中心を担っています。

ベクルリー（レムデシビル）の作用機序：RNAポリメラーゼ阻害

ベクルリーはRNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害するといった作用機序を有しています！^2-3)

ウイルスのゲノム（RNA）の複製がストップすることでヒト細胞内で増殖することができなくなり、結果としてウイルスの増殖抑制効果を発揮すると考えられていますね。

エビデンス紹介：ACTT試験、SIMPLE試験

根拠となった臨床試験の一つがACTT試験です。

全体の結果は未公表ですが、アメリカ国立衛生研究所（NIH）より予備的解析の結果が公表されていますのでその概要についてご紹介します。⁵⁾

本試験はSARS-CoV-2による肺炎で入院している重症患者さん（酸素飽和度（SpO₂）≦94％、酸素吸入や体外式膜型人工肺（ECMOエクモ）が必要、浸潤影やラ音の確認、などの基準あり）を対象に、プラセボとベクルリーの10日間投与を比較する国際共同第Ⅲ相臨床試験です。日本も含まれています。

主要評価項目は「回復までの期間」とされ、レムデシビル投与群はプラセボ群に比べ31％有意に早かった（p＜0.001）と報告されています。期間の中央値や死亡率については下表の通りです。

木元 貴祥

死亡率は若干ベクルリー群で低そうな印象ですが、統計的には差が無かったようですね・・・。

また、SIMPLE試験という試験も行われていて、本試験の重症患者さんに限った結果も発表されています。⁶⁾

本報告は肺炎症状があり、酸素レベルが低下しているが、人工呼吸器などを必要としていない患者さんを対象にベクルリー5日投与群と10日投与群を比較した第Ⅲ相試験です（日本は含まれていない）。

主表評価項目は「14日時点での臨床的改善割合」で、結果は下表の通りでした。

効果的には5日投与でも10日投与でも同程度であることが示されていますね。

木元 貴祥

人工呼吸器が必要のない患者さんでは5日投与でも良さそうな印象です。

適応患者さんの選定

上記臨床試験の結果は重症患者さんを対象としていたことから、原則、ベクルリーは重症患者さんに使用します。

適格基準と除外基準は以下の通りとされました。

副作用

肝機能障害、下痢、皮疹、腎機能障害などの頻度が高く、重篤な副作用として多臓器不全、敗血症性ショック、急性腎障害、低血圧、Infusion Reactionなどが報告されています。^3-4)

従って、重度の腎機能障害（成人や乳児、幼児、小児はeGFRが30mL/min未満、生期産新生児（7～28日）では血清クレアチニン1mg/dL以上）では治療上の有用性が上回ると判断される場合にのみ投与することとされ、肝機能としてALT値が基準範囲上限の5倍以上の場合は投与しないことが望ましいとされています。

肝機能や腎機能には特に注意が必要そうですね。

用法・用量

下表の通り、レムデシビルとしていずれも1日1回点滴静注します。

なお、総投与期間は10日までとされています。

木元 貴祥

10日間の根拠は前述のACTT試験⁵⁾での投与法からですね。

また、用法及び用量に関連する注意として以下の記載があります。

SIMPLE試験⁶⁾では5日投与でも10日投与と同程度の治療効果が得られたことから、ECMO等が導入されていない重症患者さんでは5日投与でもOKとのことですね！

特例承認制度とは

今回、ベクルリーは「特例承認制度」を利用して迅速な申請・承認プロセスが行われていますが、これはどういった制度なのでしょうか？

通常、新薬の申請から承認までは約1年間の期間が必要で、その期間内にPMDAや厚労省による審査・審議が行われます。でも、COVID-19の場合、1年も待てませんよね・・・。

そこで、特例的に通常よりも簡略化した審査・審議で承認することが可能となるのが特例承認制度です！！

当制度は薬機法第14条の3第1項に定められている制度で、以下の2点をクリアしている場合、適応となります。（一部抜粋）

木元 貴祥

COVID-19の場合、①は当然クリアしていますが、②は・・・・？

確かに米国FDAがベクルリーの使用を認めましたが、正式な承認ではなく、あくまで「緊急使用の許可」だけです。少し無理やりな気もしますが、厚労省は②にも該当すると認めたということでしょうね。

Lunaさんのサイト（特例承認ってなに？なぜアビガンではなくレムデシビルなの？その妥当性は？）でもアビガン（ファビピラビル）との違い等、色々考察されていましたので参考になるかと思います！是非ご参考ください。

特例承認制度の概要とレムデシビルが適応されることの是非について考えます。#レムデシビル　#特例承認　#アビガン
特例承認ってなに？なぜアビガンではなくレムデシビルなの？その妥当性は？ - るなの株と医療ニュースメモhttps://t.co/e1pZzHTHRG

— るな@株と医療ニュースメモ (@Luna11053) May 4, 2020

本制度を利用し、ベクルリーは2020年5月4日に承認申請し、2020年5月7日に医薬品第二部会で審議され、承認了承後、同日中に承認されました！

木元 貴祥

すごいスピード感です（笑）

ただし、全例調査や文書での同意、臨床成績の提出など、いくつかの承認条件も定められていますね。

まとめ・あとがき

COVID-19はワクチンや有効な治療薬も存在していません。そんな中、ベクルリーの登場は非常に朗報かと思います！

ただし、副作用のリスクも十分に検討されていないことに注意が必要です。また、臨床試験では重症患者さんを対象としていたため、原則、無症状や軽症の患者さんには使用できません。

従って、承認されたからと言って安易な処方はできないと予想されます。

同様の作用機序（RNAポリメラーゼ阻害）を有する薬剤として、日本では既にインフルエンザ治療薬のアビガン（ファビピラビル）も承認されていますが、アビガンはまだCOVID-19に対する有効性が不明確です。

木元 貴祥

現在、臨床試験も進行中ですので良い結果が出ることを期待したいと思います！

以上、今回は国内初の新型コロナウイルス治療薬であるベクルリー（レムデシビル）の作用機序について解説しました。