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ロンサーフ(トリフルリジン/チピラシル)の作用機序【大腸がん/胃がん】

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2019年8月22日、ロンサーフ配合錠(トリフルリジン/チピラシル)の効能・効果に「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌」が追加されました!

大鵬薬品工業|ニュースリリース

基本情報

製品名ロンサーフ配合錠T15/T20
一般名トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合錠
製品名の由来Long Surviving Fluorothymidine(ロングサバイバルをもたらす
フルオロチミジン系薬剤という意)より合成用語としてロンサーフ(Lonsurf)と命名
製造販売大鵬薬品工業(株)
効能・効果●治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん
●がん化学療法後に増蕪した治癒切除不能な進行・再発の胃がん
用法・用量後述

 

ロンサーフは既に2014年3月24日、「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん」を効能効果として承認されている薬剤ですが、2019年には胃がんの適応拡大が承認されましたね。

 

今回はがんのDNA複製メカニズムとロンサーフの作用機序についてご紹介します。

 

がん細胞の増殖とDNA複製

がん細胞が増殖する際、まずDNAの複製が行われます。

二本鎖DNAが解かれて一本鎖DNAになり、その後ポリメラーゼ等によって複製が行われて二本鎖DNAが完成します。

 

DNAを構成する単位として「塩基」が知られていますが、以下の4種類があります。

  1. アデニン(A)
  2. チミン(T)
  3. グアニン(G)
  4. シトシン(C)

 

DNA複製の際にはこれら4種類の塩基がDNA鎖内に取り込まれることで合成が行われていきます。

 

ロンサーフ配合錠の作用機序

ロンサーフ配合錠は以下の成分を含む配合剤です。

  1. トリフルリジン(FTD):主成分
  2. チピラシル(TPI):FTDの代謝抑制

FTDとTPIは1:0.5のモル比で配合されています。

 

トリフルリジン(FTD)の作用機序

有効成分のトリフルリジンはDNA塩基の「チミン」に類似した構造の物質ですが、DNA塩基としての働きはありません。

 

がん細胞のDNA複製時にチミンの代わりにDNA鎖内に取り込まれることで、その後の複製反応が中断されてしまいます。

また、トリフルリジンが取り込まれたDNAは、通常のDNAとは異なる構造になってしまうため、がん細胞のDNA機能が障害されて抗腫瘍効果を発揮します。

 

チピラシル(TPI)の作用機序

有効成分のトリフルリジンは肝臓に存在するチミジンホスホリラーゼと呼ばれる代謝酵素によってすぐに代謝・分解されてしまいます。

チピラシルは肝臓のチミジンホスホリラーゼを選択的に阻害することでFTDの代謝・分解を抑制し、トリフルリジンの血中濃度を高く保ちます

 

 

その結果、FTDの効果持続時間の延長抗がん作用の増強が期待できます!

このようにロンサーフ配合錠は抗がん作用のあるトリフルリジン、そしてその代謝・分解を抑制するチピラシルを組み合わせた経口抗がん剤です。

 

用法・用量

大腸がんも胃がんも同じです。

1日2回(朝食後と夕食後)、5日間連続経口投与したのち2日間休薬し、これを2回繰り返したのち14日間休薬します。これを1コースとして投与を繰り返すこととされています。

 

副作用

主な副作用としては、白血球減少、好中球減少、ヘモグロビン減少、悪心・嘔吐、食欲減退、疲労、血小板減少、下痢、赤血球減少、などが報告されています。

 

大腸がんのエビデンス紹介(RECOURSE試験)

根拠となった第Ⅲ相臨床試験(RECOURSE試験)をご紹介します。1)

本試験は5-FU、カンプト(一般名:イリノテカン)、エルプラット(一般名:オキサリプラチン)、アバスチン(一般名:ベバシズマブ)、アービタックス(一般名:セツキシマブ)等、2レジメン以上の前治療歴を有する進行・再発大腸がん患者さんを対象に、ロンサーフ群とプラセボ群を比較した臨床試験です。

 

主要評価項目は「全生存期間」でした。

試験群ロンサーフ群プラセボ群
全生存期間中央値7.1か月5.3か月
HR=0.68,  P<0.001
無増悪生存期間中央値*2.0か月1.7か月
HR=0.48,  P<0.001

*無増悪生存期間:治療開始からがんが大きく(増悪)するまでの期間

 

このように、プラセボと比較してロンサーフでは生存期間の有意な延長が認められています。

 

胃がんのエビデンス紹介(TAGS試験)

根拠となった第Ⅲ相臨床試験(TAGS試験)をご紹介します。2)

本試験は5-FU、シスプラチン/オキサリプラチンタキサン系薬剤、イリノテカン、HER2陽性の場合はハーセプチン等、2レジメン以上の治療歴を有する進行・再発胃がん患者さんを対象に、ロンサーフ群とプラセボ群を比較した臨床試験です。

 

主要評価項目は「全生存期間」でした。

試験群ロンサーフ群プラセボ群
全生存期間中央値5.7か月3.6か月
HR=0.69,  片側層別化P=0.00029
無増悪生存期間中央値2.0か月1.8か月
HR=0.57,  P<0.0001

 

このように、プラセボと比較してロンサーフでは生存期間の有意な延長が認められています。

 

まとめ・あとがき

ロンサーフはこんな薬

  • トリフルリジン(FTD)とチピラシル(TPI)の配合錠
  • FTDがチミンの代わりにDNA鎖内に取り込まれる
  • TPIはFTDの代謝・分解を抑制する

 

StageⅣや再発の大腸がんの標準的治療は5-FUエルプラット(一般名:オキサリプラチン)、カンプト(一般名:イリノテカン)、アバスチン(一般名:ベバシズマブ)、アービタックス(一般名:セツキシマブ)、等がありますが、これらの薬剤に耐性ができた場合に、ロンサーフ配合錠を使用することができます。

 

同じく、StageⅣや再発の胃がんの標準的治療は5-FU、5-FUエルプラット(一般名:オキサリプラチン)、カンプト(一般名:イリノテカン)、ハーセプチン(一般名:トラスツズマブ)、等がありますが、これらの薬剤に耐性ができた場合に、ロンサーフ配合錠を使用することができます。

 

同様の治療選択肢としてはオプジーボ(一般名:ニボルマブ)があり、ロンサーフとの使い分けが気になるところですね。

 

木元 貴祥
大腸がんや胃がんでは標準的治療全てに耐性ができた後でも抗がん剤治療が出来る患者さんもいらっしゃいます。

このような患者さんにとって、ロンサーフ配合錠が貢献できるのでは、と思います。

 

以上、今回はロンサーフの作用機序と共に、根拠となったエビデンスについてご紹介しました。

 

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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