12.悪性腫瘍

イブランス(パルボシクリブ)の作用機序と副作用【乳がん】

更新日:

2019年10月31日の厚労省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会にて「手術不能または再発乳がん」に使用するイブランス(パルボシクリブ)錠剤の承認が了承されました!

基本情報

製品名イブランスカプセル25mg/125mg
イブランス錠25mg/125mg
一般名パルボシクリブ
製品名の由来特になし
製造販売ファイザー(株)
効能・効果手術不能又は再発乳がん
用法・用量<カプセル剤>
内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはパルボシクリブとして
1日1回125mgを3週間連続して食後に経口投与し、その後1週間休薬する。
これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
<錠剤>
内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはパルボシクリブとして
1日1回125mgを3週間連続して経口投与し、その後1週間休薬する。
これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

 

イブランスは2017年9月27日に国内初のCDK4/6阻害作用としてカプセル剤が承認されていますが、今回新たに錠剤が追加されます!

 

木元 貴祥
現在、カプセル剤は「食後」の投与ですが、錠剤になると食事に左右されることなく投与できるようです!

 

本記事では乳がん治療とイブランス(パルボシクリブ)の作用機序についてご紹介します☆

 

乳がんの概要

2011年の女性乳がんの罹患数は、約72,500人と、女性のがんの中では最も多く、約20%を占めると言われています。

最近では、北斗晶さんや、小林麻央さんが記憶に新しいと思います。

手術で取り切れるような早期の乳がんでは、5年生存率は80%を超えます(StageⅠ~Ⅱでは90%を超える)ので、治癒することが可能な比較的予後の良いがんとして知られています。

 

ただし、発見時に手術ができない(手術不能)の乳がんや、再発した乳がんでは5年生存率は30%と、治癒を見込むのは難しくなってしまいます(基本的には延命)。

 

従って、日頃の観察やがん検診(マンモグラフィや超音波検査)によって、できるだけ早期に発見することが非常に重要です!!!

また、乳がんの発生には女性ホルモンのエストロゲンが深く関わっていることが知られています。

 

早期の乳がんの治療

早期の乳がんは基本的には手術によって完全に取り除くことが可能です。

場合によっては、術後にホルモン療法や抗がん剤によって再発を抑える治療が行われることもあります。

パージェタ(ペルツズマブ)の作用機序と副作用【乳がん】

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転移のある乳がんの治療(手術不能)

乳がんは、がん細胞の性質によって、薬物療法が異なります。

  1. ホルモン(エストロゲン受容体/プロゲステロン受容体)陽性の乳がん:ホルモン療法±CDK4/6阻害薬
  2. HER2陽性の乳がん:ハーセプチン(一般名:トラスツズマブ)±パージェタ(一般名:ペルツズマブ)±抗がん剤
  3. ホルモンもHER2も陰性の乳がん(トリプルネガティブ乳がん):抗がん剤

 

最も多いとされるのが、「①ホルモン陽性の乳がん」で、この場合はホルモン療法が基本です。

ホルモン陽性の乳がんに対しては

といったCDK4/6阻害薬が使用できます。

 

木元 貴祥
今回ご紹介するイブランスはホルモン陽性の乳がんに対してホルモン療法と併用して使用できる薬剤ですね!

 

ちなみに「③ホルモンもHER2も陰性の乳がん(トリプルネガティブ乳がん)」でPD-L1陽性の場合、初回治療としてテセントリク(アテゾリズマブ)とアブラキサン(nab-パクリタキセル)の併用療法も使用可能です。

テセントリク(アテゾリズマブ)の作用機序【肺がん/乳がん】

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それではここから、ホルモン陽性乳がんの増殖メカニズムとイブランスの作用機序について説明します。

 

ホルモン陽性乳がんの増殖メカニズム

正常な細胞では、S期→G2期→M期→G1期という順番で細胞分裂が繰り返されています。

一方、乳がん細胞では、G1期からS期への移行が「E2F」と呼ばれる転写因子によって過剰に活性化されています。

 

このE2Fを活性化させている因子として、

  • サイクリンD
  • サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)

が知られています。

 

サイクリンDはエストロゲンが、がん細胞に結合することで合成が促進されています。

これらサイクリンDとCDK4/6が複合体を形成することで、E2Fが活性化され、がん細胞のG1期からS期への移行が活性化されています。

その結果、がん細胞は無限に増殖が活性化されている状態です。

 

従って、ホルモン陽性乳がん治療は、エストロゲンの分泌を抑制させたり、受容体への結合を抑制させたりするホルモン療法薬が中心でした。

 

イブランス(パルボシクリブ)の作用機序

今回ご紹介するイブランスは、CDK4/6を選択的に阻害する新規作用機序を有する薬剤です!

がん細胞のCDK4/6を阻害することで、E2Fの活性を抑制し、G1期からS期への移行を阻害します。

 

その結果、がん細胞の増殖を抑制するといった作用機序を有しています。

 

また、サイクリンDを抑制する目的で、基本的にはホルモン療法(アロマターゼ阻害薬、フルベストラント)と併用して用います。

 

エビデンス紹介(PALOMA-2試験、PALOMA-3試験)

根拠となった臨床試験は2試験(PALOMA-2試験、PALOMA-3試験)あります。

 

PALOMA-2試験は、閉経後でホルモン陽性の手術不能乳がんの初回治療を対象にフェマーラ単剤とイブランス+フェマーラを比較した第Ⅲ相臨床試験です。1)

主要評価項目は「無増悪生存期間(PFS)」で、結果は以下の通りでした。

臨床試験名PALOMA-2試験1)
試験群フェマーライブランス+
フェマーラ
PFS中央値14.5か月24.8か月
HR=0.576, p<0.000001
奏効率34.7%42.1%
p=0.06

 

 

PALOMA-3試験は、閉経前後でホルモン陽性の手術不能乳がんの二次治療を対象にフェソロデックス単剤とイブランス+フェソロデックスを比較した第Ⅲ相臨床試験です。2-3)

主要評価項目は「無増悪生存期間(PFS)」で、結果は以下の通りでした。

臨床試験名PALOMA-3試験2-3)
試験群フェソロデックスイブランス+
フェソロデックス
PFS中央値4.6か月9.5か月
HR=0.422, p<0.000001
全生存期間中央値28.0か月34.9か月
HR=0.81, p=0.09
奏効率9%19%
p=0.0019

PFS(無増悪生存期間):薬を投与してから、がんが大きく(増大)するまでの期間
†奏効率:がんが30%以上縮小した患者さんの割合

 

このようにイブランスの臨床試験では、ホルモン陽性の乳がんに対して、フェマーラ(一般名:レトロゾール)やフェソロデックス(一般名:フルベストラント)などのホルモン療法薬と併用することで治療効果が認められたため、基本的にホルモン療法薬と併用して使用されます。

【乳がん】アロマターゼ阻害薬の作用機序・副作用と薬剤一覧の紹介

続きを見る

 

副作用

代表的な副作用として好中球減少、白血球減少、脱毛、疲労、口内炎などがあります。

特に、好中球減少は発現頻度が高いため、注意する必要がありますし、程度に応じて減量・休薬を行うことが大切です。

 

用法・用量

カプセル剤の服用方法は、1日1回125mgを3週間連続して食後に経口服用し、その後1週間休薬、とされています。

 

例として、フェマーラでは「1日1回2.5mgを連日投与」ですので、イブランスと併用する際には、イブランスと同時に服用する日と、フェマーラのみを服用する日が出てきてしまいますので、少し注意が必要かもしれません。

 

錠剤では食事に左右されることなく投与可能となる見込みです!

 

収載時の薬価

収載時(2017年11月22日時点)の薬価は以下の通りです。

  • 25mg 1カプセル:5,576.40円
  • 125mg 1カプセル:22,560.30円

 

あとがき

今後は術後の補助療法としてや、術前の補助療法としての開発も進めば興味深いと感じます!

同系統の薬剤も数種類開発中だそうですので、今後にも期待したいと思います。

 

代表的なホルモン療法薬のアロマターゼ阻害薬(AI)の作用機序のまとめ記事もありますので、併せてご覧いただければ幸いです。

【乳がん】アロマターゼ阻害薬の作用機序・副作用と薬剤一覧の紹介

続きを見る

 

2018年には新規のCDK4/6阻害薬(ベージニオ)も登場しました!

以下の記事でイブランスとベージニオの違いや比較についても解説していますので是非ご覧ください。

ベージニオ(アベマシクリブ)の作用機序:イブランスとの違い/比較【乳がん】

続きを見る

 

以上、本日は乳がんの新規作用機序の新薬であるイブランスをご紹介しました★

 

引用文献・資料等

  1. PALOMA-2試験:N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.
  2. PALOMA-3試験:Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.
  3. PALOMA-3試験(生存解析):N Engl J Med. 2018; 379:1926-1936

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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